BORA BIMBARI MODELIMI I SISTEMEVE HIBRIDE TЁ RUAJTJES DHE PЁRPUNIMIT TЁ INFORMACIONIT PUNIM DOKTORATE. Udhëheqës shkencor: Prof. Dr.

Transcription

1 UNIVERSITETI I TIRANËS FAKULTETI I SHKENCAVE TË NATYRËS DEPARTAMENTI I INFORMATIKËS BORA BIMBARI MODELIMI I SISTEMEVE HIBRIDE TЁ RUAJTJES DHE PЁRPUNIMIT TЁ INFORMACIONIT PUNIM DOKTORATE Udhëheqës shkencor: Prof. Dr. ILIA NINKA TIRANË, 2014

2 UNIVERSITETI I TIRANËS FAKULTETI I SHKENCAVE TË NATYRËS DEPARTAMENTI I INFORMATIKËS Disertacion i paraqitur nga Znj. Bora BIMBARI për marrjen e gradës shkencore DOKTOR Specialiteti: Informatikë Tema: MODELIMI I SISTEMEVE HIBRIDE TЁ RUAJTJES DHE PЁRPUNIMIT TЁ INFORMACIONIT Mbrohet në datën.. para jurisë: 1. Kryetar 2. Anëtar (oponent) 3. Anëtar (oponent) 4. Anëtar 5. Anëtar

3 Përmbledhje Modelimi është një aktivitet themelor i studimit të sistemeve të botës reale. Krijimi i modeleve të sistemeve duke u bazuar në metodologji të ndryshme të modelimit ul kompleksitetin e studimit të tyre, rrit aftësitë analizuese si dhe ofron mjete komunikimi dhe dokumentimi për sistemet. Rrjedhimisht, ne kemi interes për zhvillimin e metodologjive të modelimit, në përputhje me natyrën e sistemeve për të cilat do të përdoren këto metodologji. Sistemet biologjike janë sisteme komplekse për nga përbërja dhe sjellja dhe janë nënklasë e sistemeve hibride. Interesi ynë për studimin e tyre është i madh, meqenëse prej tyre varen shumë aktivitete të qenësishme të jetës sonë. Të dhënat e grumbulluara për sistemet hibride dhe sjelljet e tyre janë të përmasave dhe vështirësive të mëdha dhe nuk mund të përpunohen dhe të studiohen nga njeriu pa ndihmën e makinave dhe programeve. Prandaj, ne kemi interes të zhvillojmë metoda për modelimin e sistemeve biologjike, në mënyrë që t i përpunojmë këto sisteme automatikisht. Këto metoda modelimi duhet të paraqesin të gjitha tiparet e sistemeve. Algjebrat e proceseve rezultojnë të jenë metoda modelimi që kapin të gjitha karakteristikat e sistemeve biologjike. Në këtë punim, do të përqendrohemi në metodologjitë e modelimit dhe analizimit të sistemeve hibride dhe do të zhvillojmë platforma që mbështesin modelimin e sistemeve hibride me algjebra procesi. Fjalë kyçe: modelimi i sistemeve, sistemet hibride, algjebrat e proceseve, biologjia e sistemeve. i

4 Abstract Systems modelling is a crucial activity during the studying of real world systems. There are many approaches that can be followed to create a model, and despite the approach models reduce the complexity of the systems under study, increase our capability to analyse them and serve as means of communication and documentation. Therefore, we are interested in the development of modelling methodologies which are compatible with the specifics of the systems that we are considering. Biological systems display complex behaviour and composition. They classify as hybrid systems. The study of biological systems is of paramount interest to us, as many of our vital activities depend on them. The amount of data collected to-date on biological systems and their level of complexity make it impossible for humans to perform their study without the support of computational means. Thus, it is of interest to develop modelling techniques for biological systems. These techniques should capture all properties of such systems. Process algebra are computational modelling techniques that prove to be adequate for representing biological systems. In the scope of this work we focus on the studying and analysis of methods for modelling and analysing biological systems, and on the development of software platforms that support modelling of hybrid systems with process algebra. Key words: biology. systems modelling, hybrid systems, process algebra, systems ii

5 Përmbajtja 1 Hyrje 1 2 Sistemet hibride Natyra e sistemeve hibride Sistemet biologjike Modelimi i sistemeve hibride Automatët hibridë Algjebrat e proceseve Rrjetat Petri Rrjetat buleane Verifikimi i modeleve të sistemeve hibride HyTech Modelimi me algjebra procesi Algjebrat e proceseve Modelimi i komunikimit Algjebra e modelimit të komunikimit Sintaksa e algjebrës së modelimit të komunikimit Semantika e algjebrës së modelimit të komunikimit Algjebra procesi për sisteme biologjike Algjebra π-calculus biokimike Agjebra BioAmbients Algjebra PEPA Algjebra Bio-PEPA Algjebra κ -calculus Algjebra Beta Binder Gjuha BlenX Modelimi në BlenX i reaksioneve qelizore të sintezës së alaninës tek E.Coli K-12 dhe simulimi i tyre Modelimi i sistemeve hibride me HYPE 48 iii

6 PËRMBAJTJA 5 Platforma e leximit dhe interpretimit të modeleve HYPE Arkitektura e platformës së leximit dhe interpretimit të modeleve HYPE Teknologjitë Modeli i platformës së leximit dhe interpretimit të modeleve HYPE Përkthyesi HYPELexer Gramatika Modeli i objekteve të pemës abstrakte të sintaksës (PAS) Interpretuesi Modeli i objekteve Modelimi sipas strukturës Interpretues dhe Vizitor Krijuesi i sistemit të emërtuar të kalimeve (SEK) Krijuesi i automatit hibrid Paraqitja XML e automatit hibrid Vlerësimi i platformës së modelimit dhe interpretimit të modeleve HYPE 86 8 Përfundime 91 A Rastet e vlerësuara: Represilatori dhe kontrollori i temperaturës së makinerisë 94 A.1 Represilatori A.2 Kontrollori i temperaturës së makinerisë iv

7 Lista e figurave 2.1 Natyra e sistemeve hibride Topi që kërcen Automati hibrid i sistemit të kontrollorit të nivelit të ujit në dy rezervuarë Agjent me portë hyrëse dhe dalëse Agjentë me porta komplementare Kompozimi paralel i agjentëve A dhe B Pema e pafundme e kalimeve të sistemit (A B)/c Grafi i kalimeve të sistemit (A B )/c Bio-proces Bio-procesi i kompleksit enzimë-substrat Reaksioni E S Prishja e lidhjes së dy bio-proceseve Ndryshimi i portës së bio-procesit pas marrjes së sinjalit Bio-procesi i ndryshuar Gjendjet dhe kalimet e mundshme të sistemit me dy enzima dhe dy substrate Shndërrimi i bio-proceseve të enzimës dhe substratit Prodhimi i produktit përfundimtar të reaksionit Pjesëmarrësit në reaksionin enzimatik Formimi i kompleksit të ndërmjetëm Hapi i parë i transformimit të kompleksit të ndërmjetëm Hapi i dytë i transformimit të kompleksit të ndërmjetëm. Prodhimi i substancës produkt Rrjeti i reaksioneve të biosintezës së alaninës tek E.coli Trajta e përgjithshme e bio-proceseve të reaksioneve enzimatike të biosintezës së alaninës Sinteza e alaninës, ndryshimi i përqëndrimit të substancave të reaksionit me kalimin e kohës Substancat që marrin pjesë në reaksion. Ngjyrat e substancave përputhen me ato të përdorura në grafikun e figurës v

8 LISTA E FIGURAVE 3.23 Sinteza e analinës, ndryshimi i përqëndrimit të substancave me kalimin e kohës Pamje e përgjithshme e arkitekturës së sistemit Arkitektura e sistemit Paraqitja e formulës ((Y = 9 OSE Z > 9) DHE X = 5) Modeli i objekteve për kushtet Modeli i objekteve për proceset Sinkronizimi gjatë ekzekutimit të sistemit Struktura Vizitor Grafi i SEK të Represilatorit. Gjendjet S 1, S 2,..., S 7 janë kulmet e grafit. Kulmet lidhen me listat e fqinjësisë së kulmeve që paraqesin. Elementët e listës paraqesin ngjarjet dhe gjendjet e arritshme kur ndodhin ngjarjet Automati hibrid i sistemit të kontrollit të temperaturës vi

9 Kapitulli 1 Hyrje Modelimi është një aktivitet thelbësor i studimit dhe analizimit të shumë proceseve apo sistemeve reale, me të cilat ndeshemi në të gjitha fushat e jetës. Modeli është paraqitja e realitetit sipas një notacioni të zgjedhur dhe qëllimi kryesor i tij është të paraqesë karakteristikat e sistemeve apo proceseve, që janë të domosdoshme për kuptimin e tyre. Në varësi të interesit që kemi në momente të caktuara, ne i shohim sistemet dhe proceset nga këndvështrime të ndryshme. Modelet duhet të jenë në përputhje me këto këndvështrime, prandaj ato duhet të përfshijnë aspektet që lejojnë njohjen dhe analizën e sistemeve apo proceseve sipas interesit dhe të mos përfshijnë aspekte të tjera pa interes. Pra, gjatë ndërtimit të modeleve ne abstraktojmë duke u përqëndruar vetëm tek elementet me interes dhe duke përjashtuar pjesët e tjera. Në këtë mënyrë arrihet ulja e kompleksitetit të analizës së sistemeve dhe proceseve dhe ky është një nga përfitimet më të mëdha të ndërtimit të modeleve. Sigurisht, nëse modelimi nuk do të bazohej në abstraktim, por do të përpiqej të krijonte paraqitje të plota të njësive të botës reale (sistemeve, proceseve), atëherë analiza e tij do të ishte po aq komplekse sa analiza e njësive reale dhe përfitimi prej tij do të ishte shumë i vogël. Modelimi përdoret nga njerëzit prej kohësh, ndërsa zhvillimi i modeleve që kuptohen dhe analizohen nëpërmjet kompjuterave dhe programeve kompjuterike është i lidhur me zhvillimet teknologjike të dekadave të fundit. Pikërisht realizimi i analizave të modeleve nëpërmjet kompjuterave zëvendëson eksperimentet reale dhe në këtë rast themi që simulojmë sistemet nëpërmjet kompjuterave. P.sh. nëse konsiderojmë një sistem biologjik siç është zinxhiri i reaksioneve të sintezës së lëndëve të ndryshme në organizëm, apo aktiviteti i gjeneve, të gjitha hipotezat e ngritura për të do të duhet të provohen nëpërmjet eksperimenteve laboratorike. Ky është një proces i kushtueshëm, i komplikuar dhe ndonjëherë edhe i ngadaltë. Ky proces mund të përmirësohet duke e mbështetur me simulime nga programe kompjuterike. Pra, duhet të 1

10 KAPITULLI 1. HYRJE ndërtohen modele sistemesh biologjike, që mund të ekzekutohen nga platforma të përshtatshme softuerike dhe harduerike, duke realizuar kështu simulime të sistemeve që paraqesin modelet. Simulimet, që do të kryhen me të dhëna të përftuara në laborator, janë shumë më të shpejta dhe efikase për vërtetimin ose jo të hipotezave. Për më tepër, simulimet lejojnë që të vëzhgohet njëkohësisht sjellja e disa njësive të sistemit, të ndryshohen parametra sasiore të eksperimentit dhe në disa raste të analizohet sistemi në shkallë detajimi më të lartë sesa lejon eksperimenti laboratorik. Kjo mund të çojë edhe në krijimin e hipotezave të reja dhe në të kuptuarin e sjelljeve të sistemeve të cilat nuk kapen nga intuita biologjike. Në përfundim të analizës kompjuterike, rezultatet duhet të provohen përmes eksperimenteve laboratorike, megjithatë procesi i analizës përmirësohet ndjeshëm si nga ana sasiore, ashtu edhe nga ana cilësore. Në kushtet e përfitimeve të dukshme që kemi nga përdorimi i modeleve për studimin dhe analizën e sistemeve në përgjithësi dhe, të sistemeve biologjike në veçanti, sfida që shtrohet është zhvillimi i metodologjive të modelimit të përshtatshme për modelimin e sistemeve. Sistemet biologjike janë shembuj të sistemeve hibride. Sistemet hibride janë sisteme komplekse, të cilat paraqesin tipare të sjelljeve të vazhduara dhe diskrete. Kjo do të thotë që sjellja e pjesëve të caktuara të sistemeve hibride mund të përshkruhet nga ndonjë funksion i vazhduar dhe sjellja e pjesëve të tjera mund të përshkruhet në trajtën e ngjarjeve që ndodhin në momente të caktuara dhe të shkëputura në kohë. Një sistem hibrid përcaktohet nga bashkësia e gjendjeve në të cilat mund të ndodhet. Një gjendje përcaktohet nga kombinimi i vlerave të ndryshoreve që përcaktojnë sistemin në një moment të caktuar. Të gjitha kombinimet e mundshme të vlerave të ndryshoreve formojnë të gjitha gjendjet e mundshme të sistemit. Ndryshimi i vlerës së ndonjërës prej ndryshoreve shkakton kalimin e sistemit nga njëra gjendje në tjetrën. Ndryshimi i vlerave të ndryshoreve ndodh sepse plotësohen kushte të caktuara, që lidhen me sistemin. Programet kompjuterike që shërbejnë për ruajtjen dhe përpunimin e informacionit që lidhet me këtë lloj sistemesh dhe që në kontekste të caktuara mund t i drejtojnë këto sisteme duhet të jenë në gjendje të trajtojnë veçoritë e tyre. Kjo do të thotë që modelet që paraqesin këto sisteme duhet të kenë mekanizma për paraqitjen e përbërjes dhe sjelljes së tyre. Janë zhvilluar metodologji të ndryshme për modelimin e sistemeve hibride. Secila metodologji trajton nivele të ndryshme kompleksiteti dhe abstraktimi. P.sh. modelet e kinetikës kimike i paraqesin proceset qelizore si një sistem reaksionesh kimike të dallueshme nga njëri tjetri. Tërësia e gjendjeve në të cilat mund të ndodhet sistemi dhe kalimi nga njëra gjendje në tjetrën përcaktohet nga sasia e molekulave të pranishme në proceset qelizore (Priami dhe Quaglia, 2004). Kinetika kimike analizohet duke përdorur ekuacionet diferenciale. Këto ekuacione supozojnë që ndryshoret e përshkruara prej tyre kanë gjithmonë vlera të vazhdueshme dhe që proceset që ato paraqesin janë deterministe. Këto dy supozime e thjeshtojnë shumë një sistem biologjik, i cili shpesh ka pjesë diskrete 2

11 KAPITULLI 1. HYRJE dhe sjellje jo deterministe, por me devijime rastësore (Priami dhe Quaglia, 2004). Bazat e të dhënave funksionale me objekte ruajnë informacione për sistemin e reaksioneve molekulare dhe janë një tjetër mekanizëm për studimin e sistemeve biologjike. Të tilla janë EcoCyc (Karp et al 1999), MPW (Selkov et al 1998), GeNet (Kolpakov et al 1998). Këto baza përdorin objekte për të realizuar paraqitje hierarkike të njësive molekulare. Shumica e bazave të të dhënave ofrojnë paraqitje grafike dhe mjete për kërkimin e të dhënave që janë ruajtur në to. Bazat e të dhënave funksionale janë mekanizma shumë të mirë për ruajtjen, organizimin dhe vizualizimin e të dhënave të sistemeve të reaksioneve molekulare, megjithatë, ato ofrojnë pak ose aspak mundësi për simulime të reaksioneve, pra nuk kanë kapacitete për studimin e dinamikës së sistemeve (Priami dhe Quaglia, 2004). Metodat e sipërpërmendura, por edhe metoda të tjera që janë zhvilluar dhe që përdoren për modelimin e sistemeve hibride, nuk ofrojnë mekanizma për të paraqitur njëkohësisht pjesët përbërëse dhe dinamikat e sistemit si dhe për të realizuar analiza dhe simulime. Algjebrat e proceseve janë metoda formale modelimi që kanë elemente të cilat zgjidhin problemin e mësipërm (Priami dhe Quaglia, 2004). Algjebrat e proceseve përcaktohen nga një bashkësi rregullash sintaksore dhe semantike. Rregullat janë të tilla që lejojnë të përcaktohen sjelljet e mundshme të sistemeve që do të paraqiten prej algjebrave. Algjebrat e proceseve janë ideuar fillimisht për të modeluar sistemet e njëkohshme, d.m.th. sisteme në të cilat ekzistojnë njëkohësisht shumë njësi që kryejnë detyrat e tyre paralelisht dhe janë në gjendje të sinkronizohen me njëra tjetrën. Njësitë shikohen si procese. Algjebrat e proceseve përcaktojnë procese dhe veprime. Veprimet, të cilat ndodhin sipas rregullave të përcaktuara në algjebër, shkaktojnë kalimin e procesit nga një gjendje në tjetrën, ose shndërrimin e tij në një proces tjetër. Algjebrat e proceseve ofrojnë mekanizmat për të paraqitur komunikimin dhe sinkronizmin e proceseve me njëri-tjetrin dhe faktorët e jashtëm që marrin pjesë në komunikim. Këto tipare bëjnë që nëpërmjet algjebrave të proceseve përbërësit strukturorë të sistemeve të modelohen si procese, ndërsa sjelljet dhe evolimet e sistemeve të modelohen si sekuencë veprimesh dhe komunikimesh me procese të tjera (Milner, 1989), (Milner, 1999). Metodë e rëndësishme e modelimit të sistemeve hibride është edhe automati hibrid. Automatët janë mjaft të përshtatëm për paraqitjen e gjendjeve të sistemeve dhe të kalimeve nga njëra gjendje në tjetrën. Automatët kanë elemente për përshkrimin e plotë të një gjendjeje. Ata përdorin ndryshore dhe lejojnë përcaktimin e ndryshimit të vlerave të tyre me funksione të vazhduar. Automatët marrin parasysh edhe përcaktimin dhe interpretimin e kushteve që duhet të plotësohen për të kaluar nga një gjendje në tjetrën. Automatët hibridë krijojnë modele të sistemeve që mund të trajtohen nga programe kompjuterike. Kjo përbën përparësi në përdorimin e tyre. Për më tepër, modelet e paraqitura prej tyre janë mjaft të përshtatshme për t u verifikuar 3

12 KAPITULLI 1. HYRJE formalisht. Kjo është një përparësi e përdorimit të tyre përkundrejt përdorimit të algjebrave të proceseve. Megjithatë, automatët hibridë nuk janë aq të aftë sa algjebrat e proceseve në paraqitjen e anës ndërtimore së sistemeve. Në këto kushte është me interes përfitimi nga përparësitë e secilëss metodë, në përputhje me kushtet e studimit të sistemeve hibride. Kjo temë synon të studiojë sistemet hibride dhe mënyrat e modelimit të tyre. Sistemet biologjike, nënklasë e sistemeve hibride, paraqesin interes të veçantë studimi, sepse ato hasen në fusha me rëndësi jetike për njeriun. Parimet dhe praktikat informatike mund të vihen në shërbim analizës së sistemeve biologjike, me qëllim zgjidhjen e problemeve të shumta të lidhura me to, apo dhënien e përgjigjeve për të panjohurat e jetës. Kjo kërkon paraqitje të sistemeve në trajta të ndryshme, pra modelim të tyre. Për më tepër, modelet e ndërtuara për sistemet, pavarësisht metodës së zgjedhur, duhet të jenë korrekte, pra ta paraqesin saktë sistemin nga ana e përbërjes dhe sjelljes së tij. Për shkak të përshtatshmërisë së madhe që parasin algjebrat e proceseve për modelimin e sistemeve biologjike, në këtë punim jemi përqendruar në studimin e thelluar dhe përdorimin e tyre. Në veçanti, jemi përqendruar tek algjebra HYPE (Galpin et al., 2008). Kjo algjebër ka ngjallur interesin tonë sepsë ajo është e ideuar enkas për modelimin e sistemeve hibride dhe nuk është ndonjë përshtatje. Për më tepër, ajo jep rregullat e ekuivalencës së modeleve të zhvilluara me të me modelet me automatë hibride. Kjo është një siguri më shumë për verifikimin e korrektësisë së modeleve. Modelet me automatë hibridë mund të verifikohen duke përdorur softuerë të shumtë që janë ndërtuar përgjatë studimit të tyre. Nëse modelet e sistemeve me HYPE shndërrohen automatikisht në modele ekuivalente me automatë hibridë, të cilët verifikohen automatikisht për korrektësi, aëherë ne mund të gjykojmë në mënyrë të tërthortë edhe për korrektësinë e modeleve me HYPE. Kjo temë synon të ndërtojë një platformë e cila ka gjuhën e saj për leximin, njohjen dhe interpretimin e modeleve HYPE dhe që i shndërron ato automatikisht në automatë hibridë. Në këtë mënyrë plotësohet një boshllëk që ekziston në trajtimin automatik të modeleve HYPE, sepse mundësohet trajtim kompjuterik i modeleve dhe verifikim formal automatik i tyre. 4

13 Kapitulli 2 Sistemet hibride Sistemet hibride janë një klasë e veçantë sistemesh, të cilat kombinojnë tipare diskrete dhe të vazhdueshme. Ato takohen në shumë fusha të aktivitetit të njeriut, prandaj dhe studimi i tyre është me rëndësi dhe ndihmon përdorimin dhe analizimin e tyre. 2.1 Natyra e sistemeve hibride Sistemet hibride janë sisteme me sjellje të vazhdueshme dhe diskrete. Sjellja e një sistemi përcaktohet nga bashkësia e të gjitha gjendjeve të mundshme në të cilat ai mund të ndodhet gjatë ekzistencës së tij dhe nga mënyra sesi mund të kalohet nga njëra gjendje në tjetrën. Kalimi nga një gjendje në tjetrën është funksion i kohës dhe i gjendjeve të mëparshme. Sistemet që kanë bashkësi gjendjesh të numërueshme quhen sisteme diskrete. Shembuj sistemesh të tillë janë qarqet elektronike, kompjuterat, etj. Edhe programet kompjuterike mund të konsiderohen si sisteme diskrete, sepse bashkësia e gjendjeve të tyre gjatë ekzekutimit është e numërueshme dhe e fundme. Kjo vlen kur nuk konsiderojmë sjelljet në kohë reale të programeve. Sistemet që shfaqin sjellje të vazhdueshme dhe që kanë bashkësi gjendjesh të vazhdueshme quhen sisteme të vazhdueshëm. Sistemet në fizikë, me karakteristika të vazhdueshme si koha, temperatura, shpejtësia, nxitimi klasifikohen tek sistemet e vazhdueshëm. Ndryshimi i tyre me kalimin e kohës përshkruhet përmes funksioneve të vazhdueshme ose përmes ekuacionioneve diferenciale. Figura 2.1 paraqet skematikisht një përgjithësim të sistemeve hibride. M.q.s sistemet hibride shfaqin dy lloje sjelljesh, atëherë lind nevoja e kontrollit të sjelljes së përgjithshme të sistemit. Për këtë arsye ato pajisen me njësi të veçanta të cilat kontrollojnë të gjithë sistemin dhe quhen kontrollorë. P.sh. makinat shfaqin sjellje të vazhdueshme kur ato udhëtojnë, sepse vlerat e shpejtësisë dhe nxitimit të tyre janë të tilla. Megjithatë, makinat e sotme përmbajnë shumë qarqe elektronike të cilat kontrollojnë sjelljen fizike të makinës dhe që ndikojnë tek vlerat e elementëve të vazhdueshëm të saj. Më 5

14 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE Pjesa diskrete f(t) Pjesa e vazhduar + t Figurë 2.1: Natyra e sistemeve hibride. poshtë po përshkruajmë disa shembuj të sistemeve hibride të paraqitura nga Alur et al. (1995). Shembull 1: Termostati. Termostati kontrollon temperaturën e një dhome duke e mbajtur atë në një internval të caktuar vlerash, p.sh. 19 C deri 21 C. Le të supozojmë që fillimisht termostati është i ndezur dhe temperatura është 20 C. N.q.s. ngrohësi mbetet i ndezuar, atëherë temperatura do të vazhdojë të rritet dhe ndryshimi i vlerave të saj me kalimin e kohës mund të përshkruhet nga ekuacioni diferencial ṫ = K(h t), ku h është konstante e termostatit dhe K është konstante e dhomës. Ngrohësi fiket kur temperatura e dhomës arrin vlerën 21 C. Temperatura do të fillojë të ulet sipas ekuacionit ṫ = Kt. Nëse temperatura ulet nën 19 C ngrohësi ndizet sërish dhe sjelljet përsëriten. Ky sistem është hibrid. Pjesa diskrete e sistemit përbëhet nga gjendjet e kontrollit të ngrohësit, që janë ndezur dhe fikur. Pjesa e vazhdueshme e sistemit është temperatura, vlerat e së cilës ndryshojnë vazhdimisht me kalimin e kohës dhe janë numra realë në R. Pjesa diskrete e kontrollon pjesën e vazhdueshme në kuptimin që ndryshimi i gjendjes diskrete të sistemit (d.m.th. ndezja ose fikja e ngrohësit) shkakton ndryshimin e vazhdueshëm të temperaturës. Shembull 2: Kontrollori i nivelit të ujit. Le të supozojmë që kemi një sistem me dy rezervuarë dhe një burim uji që furnizon rezervuarët me ujë. Në një moment burimi mund të furnizojë vetëm njërin nga rezervuarët. Le të quajmë x 1 nivelin e ujit në rezervuarin e parë dhe x 2 nivelin e ujit në rezervuarin e dytë. N.q.s. rezervuarët nuk mbushen, atëherë niveli i ujit të tyre ulet me shpejtësi të përshkruar nga ekuacionet diferenciale x 1 = v 1 dhe x 2 = v 2, ku v 1, v 2 R +. Burimi i ujit furnizon rezervuarët me y R + njësi të lartësisë së rezervuarit në 6

15 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE (x 1 0) (x 2 0) Në lëvizje ẋ 1 = x 2 ẋ 2 = g x 1 0 x 1 0 Figurë 2.2: Topi që kërcen. njësinë e kohës. Prandaj, kur rezervuari i parë është duke u mbushur derivati i lartësisë së ujit në të është x 1 = y v 1. Rimbushja e rezervuarit të dytë e ndryshon lartësinë e ujit në rezervuar sipas x 2 = y v 2. Sistemi i përshkruar është hibrid. Pjesa diskrete përbëhet nga pozicioni i burimit të ujit, pra ai po mbush ose rezervuarin e parë, ose rezervuarin e dytë. Pjesa e vazhdueshme përbëhet nga lartësia e ujit në rezervuarë, e cila ndryshon në mënyrë të vazhdueshme me kalimin e kohës. Shembull 3: Topi që kërcen. Një top është fillimisht në lartësinë x 1 0 dhe ka shpejtësi fillestare me drejtim lart x 2. Për shkak të gravitetit, topi ka nxitim x 2 = g. Prandaj, shpejtësia e topit zvogëlohet deri në 0 dhe kjo ndodh topi arrin lartësinë maksimale të mundshme për kërcimin aktual. Topi fillon të bjerë dhe shpejtësia e tij bëhet negative, pra x 2 < 0. Shpejtësia ndërron drejtim kur topi përplaset në tokë. Gjatë përplasjes ndodh edhe humbja e një pjese të energjisë kinetike. Shpejtësia e topit pas përplasjes është cx 2 ku c R dhe x 2 përfaqëson vlerën e shpejtësisë përpara përplasjes. Topi që kërcen dhe mënyra e lëvizjes së tij përbëjnë një sistem hibrid. Pjesa e vazhdueshme përbëhet nga lartësia në të cilën kërcen topi dhe shpejtësia e e tij. Vlerat e tyre ndryshojnë me kalimin e kohës sipas një ligjësie të qëndrueshme. Ky sistem ka vetëm një gjendje, në lëvizje. Në fakt, bashkësia e gjendjeve nuk ka komponente diskrete, por momentet diskrete të kërcimit të topit shkaktojnë ngjarje diskrete të cilat ndikojnë lëvizjen e topit. Prandaj, topi që kërcen mund të shikohet si sistem hibrid. Figura 2.2 paraqet gjendjen dhe sjelljet e tij. Siç vërehet edhe nga shembujt më lart, gjendjet diskrete të sistemeve hibride mund të ndryshojë vetëm kur ndodhin ngjarje diskrete, ndërsa gjendjet e vazhdueshme mund të ndryshojnë ose kur ndodhin ngjarje diskrete, ose me kalimin e kohës. Ndikimi i kohës në ndryshimin e vazhdueshëm të gjendjeve modelohet zakonisht me ekuacione diferenciale. Sjelljet diskrete dhe të 7

16 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE vazhdueshme që shfaqin shpesh sistemet hibride ndikojnë tek njëra tjetra. Për këtë arsye, analiza dhe modelimi i sistemeve hibride është më i ndërlikuar sesa analiza dhe modelimi i sistemeve që shfaqin vetëm njërën prej sjelljeve. Pjesa diskrete e sistemit vendos ndryshimin e rregullave që kontrollojnë sjelljen e sistemit. Ky ndryshim mund të ndodhë vetëm nëse plotësohen parakushte të paracaktuara. Rregullat e reja që kontrollojnë sistemin përcaktojnë dinamikat e ardhshme të tij. Ky është proces i vazhdueshëm gjatë gjithë jetëgjatësisë së sistemit. Përkufizimi formal i sistemeve hibride jepet nga Alur et al. (2000), si në përkufizimin 1. Përkufizim 1. Sistem hibrid quhet një n-she H = (V, n, X 0, F, Inv, R) ku: V është një bashkësi e fundme gjendjesh diskrete dhe n 0 është një numër i plotë jo negativ që paraqet përmasën e H. Hapësira e gjendjeve të H është X = C R n. Një gjendje e sistemit përcaktohet nga çifti (l, x) ku l V përfaqëson pjesën diskrete të gjendjes, ndërsa x R n përfaqëson pjesën e vazhduar të saj. X 0 X është bashkësia e gjendjeve fillestare të sistemit. F X 2 Rn është funksion që i cakton cdo gjendjeje (l, x) X një bashkësi F (l, x) R n, e cila përcakton derivatin e kohës së pjesës së vazhdueshme të një gjendjeje të sistemit. Pra, për një gjendje diskrete l pjesa e vazhduar e gjendjes së sistemit plotëson x F (l, x). Inv: V 2 Rn i cakton çdo gjendjeje diskrete l V një bashkësi invariantesh Inv(l) R n. Kjo bashkësi përcakton vlerat e pjesës së vazhduar të gjendjes, kur gjendja diskrete është l. R X X është relacion që përshkruan ndryshimet jo të vazhdueshme të gjendjeve. Sistemet hibride paraqiten nëpërmjet një grafi të fundëm me bashkësi kulmesh V dhe bashkësi brinjësh E. Bashkësia e kulmeve përbëhet nga gjendjet diskrete të përcaktuara nga përkufizimi i sistemeve hibride. Vlerat e ndryshoreve të vazhdueshme inicializohen me një vlerë fillestare për çdo kulm. Ekzistenca e një brinjë ndërmjet dy kulmeve tregon që kur plotësohen kushte të caktuara, pra kur ndryshoret e vazhdueshme arrijnë disa vlera të caktuara, sistemi mund të kalojë nga njëra gjendje në tjetrën. Ky kalim shoqërohet me ndryshimin e vlerave të ndryshoreve të vazhdueshme. Pra, sistemi hyn në gjendjen tjetër me vlera të reja të ndryshoreve të vazhdueshme. Nëse kushtet për të kaluar nga njëra gjendje në tjetrën nuk janë plotësuar, sistemi mbetet në gjendjen aktuale (Alur et al., 2000). Sekuenca e ndryshimeve të gjendjeve të sistemeve hibride fillon nga ndonjë gjendje fillestare (l, x) X 0 dhe përbëhet nga bashkimi i rrjedhave të vazhdueshme dhe kërcimeve diskrete. Rrjedhat e vazhdueshme nuk ndikojnë tek gjendjet diskrete të sistemit. Ato përcaktojnë vetëm mënyrën e ndryshimit të ndryshores së vazhdueshme në funksion të kohës. Sistemi mbetet në të njëjtën gjendje diskrete për sa kohë që vlera e ndryshores së vazhdueshme është brenda kufinjve të 8

17 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE përcaktuar nga Inv(l). Nëse gjatë ndryshimit të ndryshores së vazhduar ndodh që vlera e tij plotëson ndonjë nga kushtet e brinjëve që lidhin kulmin që paraqet gjendjen aktuale me kulme që paraqesin gjendje të tjera, atëhere brinja në fjalë bëhet aktive. Sistemi mund të kërcejë menjëherë në gjendjen e paraqitur nga kulmi me të cilën e lidh brinja e aktivizuar (Alur et al., 2000). Ky proces përsëritet vazhdimisht. Sistemet hibride takohen në shumë fusha të jetës sonë. Sistemet biologjike janë sisteme me interes të veçantë studimi të cilat paraqesin të gjitha tiparet e sistemeve hibride. Ne kemi interes të zhvillojmë sisteme të ruajtjes dhe përpunimit të informacionit që rrjedh nga sistemet hibride në përgjithësi dhe ato biologjike në veçanti Sistemet biologjike Një nga fushat e biologjisë që synon studimin e dukurive biologjike në nivel molekular është biologjia molekulare. Ajo studion formimin, strukturën dhe funksionimin e makromolekulave që janë thelbësore për jetën si ADN, ARN dhe proteinat. Në këtë kontekst, biologjia molekulare ka prerje dhe me fusha të tjera të biologjisë dhe kimisë, veçanërisht me gjenetikën dhe biokiminë (Alberts et al., 2002). Zhvillimet teknologjike të dekadave të fundit dhe zbatimi i teknikave eksperimentale në biologjinë molekulare kanë çuar në grumbullimin e sasive të mëdha të të dhënave në dispozicion të shkencëtarëve. Kështu ka lindur nevoja e ruajtjes dhe përpunimit të tyre. Shërbimi që informatika i bën biologjisë dhe shkencave që studiojnë jetën për ruajtjen, përpunimin dhe transmetimin e të dhënave biologjike (pra të dhënave që vijnë nga studimi i organizmave) përbën bioinformatikën. Bashkëveprimi i parë i biologjisë me informatikën rezultoi në kuptimin e thelluar të mekanizmave bazë që drejtojnë jetën e organzimave në projektin e Gjenomës Njerëzore (Human Genome, 2001). Bioinformatika luan rol të madh në përpunimin e të dhënave biologjike dhe në studimin e sistemeve biologjike. Ajo i trajton këto sisteme më së shumti nga pikëpamja e strukturës, d.m.th. trajton komponentet e veçanta që përbëjnë sistemet. Ky lloj trajtimi është i kufizuar sepse nuk lejon trajtimin e sjelljes së sistemeve biologjike. Sistemet biologjike kanë sjellje shumë komplekse të cilat jo rrallë herë nuk mund të analizohen vetëm duke konsideruar komponentet e sistemeve dhe lidhjet mes tyre. Prandaj, duket që duhet të ndryshojë perspektiva e trajtimit të sistemeve biologjike (Kitano, 2002). Qëllimi është studimi i sistemit të plotë dhe studimi i sjelljes së tij. Ky studim është objektiv i biologjisë së sistemeve. Përkufizimi i biologjisë së sistemeve nuk është i thjeshtë, ekzistojnë disa përcaktime për të si p.sh. nga Kitano (2002), Kirschner (2005), Noble (2002), Westerhoff dhe Palsson (2004). Megjithatë Kirschner (2005) e përshkruan qartë kur thotë që biologjia e sistemeve është studimi i sjelljeve komplekse të strukturave dhe proceseve biologjike, parë nga 9

18 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE përbërësit molekularë të tyre; biologjia e sistemeve interesohet për transferimin e informacionit në nivel molekular, për studimin e gjendjeve dhe përshtatjes së tyre, për identifikimin e gjendjeve pasardhëse në proceset e studiuara, si edhe për mekanizmat e seleksionimit natyror. Për të studiuar këto anë me interes, biologjia e sistemeve mbështetet tek matjet sasiore, modelimi, rindërtimi dhe teoria. Është e qartë që biologjia e sistemeve ka prerje fusha të tjera si fizika, matematika, statistika dhe informatika. Roli i këtyre fushave është të ofrojnë metodologji dhe metoda formale, të përshtatshme për paraqitjen dhe analizimin e sistemeve biologjike. Për më tepër, këto fusha ndihmojnë në riprodhimin dhe parashikimin e sjelljeve nëpërmjet programeve kompjuterike të cilat simulojnë sistemet biologjike me qëllim investigimin e bazave teorike të tyre. Shembuj programesh të tillë janë dhënë nga Tomita et al. (1999), Novre dhe Shimizu (2001), Loew dhe Schaff (2001). Biologjia e sistemeve ka çuar një hap më tej bashkëpunimin e biologjisë me informatikën, i cili ka filluar me bioinformatikën. Ky bashkëpunim ka prodhuar shumë metodologji me bazë konceptet informatike, të cilat janë mbështetur edhe nga programe kompjuterike. Sistemet objektivi i këtyre metodologjive janë kryesisht ato qelizore. Qeliza është një strukturë mikroskopike e përbërë nga bërthama dhe citoplazma. Ajo është e mbështjellë nga një membranë gjysmë përçuese. Qeliza është strukutra bazë ndërtimore e të gjithë organizmave. Nga pikëpamja e vendosjes së pjesëve përbërëse, qeliza mund të shikohet si e përbërë nga zona të mbështjella me membrana. Secila zone përmban substanca dhe roli që ajo luan varet nga substancat që përmban. Substancat nëpër zona ndryshojnë vazhdimisht, në varësi të proceseve rregullatore që ndodhin në qelizë. Kështu që, në varësi të stimujve të jashtëm ose të brendshëm, substancat vazhdimisht lëvizin nga njëra zonë në tjetrën. Substancat e qelizës krijojnë vazhdimisht aktivitet kimik në qelizë që është përgjegjës për rritjen e qelizës, shumimin e saj dhe për aktivitet e përditshme. Llojet kryesore të substancave qelizore janë: Acidet nukleike. Acidi më i rëndësishëm nukleik është ADN-ja. ADN kodifikon plotësisht një organizëm. Ajo është një strukturë molekulare e qëndrueshme dhe shërben për ruajtjen e të gjithë trashëgimisë së një organizmi. Tjetër acid nukleik me rëndësi jetësore është ARN-ja. ARN kryen shumë funksione me rëndësi jetësore për qelizën, që lidhen me shprehjen e gjeneve dhe me katalizën e reaksioneve. Proteinat. Proteinat janë pjesë thelbësore të qelizës dhe marrin pjesë në pothuajse çdo proces qelizor. Ato kryejnë role të ndryshme si katalizim reaksionesh, transmetim dhe rregullim sinjalesh, kanë detyra në shprehjen dhe rregullimin e gjeneve dhe në transportin e substancave përmes membranave. 10

19 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE Proteinat janë polimerë të aminoacideve të quajtur peptide. Sekuenca e aminoacideve shpesh konsiderohet si struktura primare e saj dhe përcakton strukturën dhe formën 3-dimensionale të proteinës. Kjo formë është përcaktuesja e sjelljes dhe funksionit të proteinës. Metabolitët. Metaboliti është produkt i ndërmjetëm i metabolizmit. Shembuj janë molekulat që lëshojnë sinjale ose energji, pjesët ndërtimore të qelizës, nukleotidet, karbohidratet, hormonet, vitaminat, etj. Përgjithësisht, metabolitët kryejnë funksione shumë specifike dhe kanë strukturë relativisht të thjeshtë (veçanërisht krahasuar me proteinat). Substancat qelizore ndërveprojnë vazhdimisht dhe në mënyra të ndryshme. Sistemet e formuara shikohen nga biokimistët si zinxhirë reaksionesh biokimike. Trajta e këtyre reaksioneve është: 2A + B 3C Molekulat A dhe B janë substanca hyrëse në reaksion, ndërsa C është produkti i reaksionit. Sistemet e reaksioneve ndryshojnë, evolojnë me kalimin e kohës. Pikërisht këtë ndryshim studion kinetika kimike. Dinamika e sistemeve nuk përcaktohet vetëm nga bashkëveprimet mes substancave, por edhe nga ritmi me të cilin ndodhin bashkëveprimet dhe përqëndrimi fillestar i substancave. Ritmi i bashkëveprimit tregon sesi ndryshon përqëndrimi i substancave me kalimin e kohës. Sistemet e reaksioneve biokimike janë sisteme biologjike. Reaksionet biokimike katalizohen nga enzimat. Enzimat lidhen tek një ose më shumë substanca, të cilat quhen substrate dhe që shndërrohen në një ose më shumë produkte pasi modifikohen kimikisht. Reaksionet enzimatike janë një tjetër klasë e sistemeve biologjike. Një tjetër kategori e rëndësishme e sistemeve biologjike janë rrjetat e sinjaleve. Këto sisteme përbëhen nga linjat e komunikimit të qelizës. Rrjet sinjali është çdo proces biologjik që konverton një lloj sinjali në një lloj tjetër. Në përgjithësi, një rrjet sinjalesh rezulton në një zinxhir reaksionesh biokimike të cilat realizohen nga proteina dhe përdorin mesazhierë dytësorë. Shembuj të sinjaleve të transmetuar janë sinjalet sinaptike të transmetuara nga neuronet, sinjalet që sinjalizojnë një qelizë kur qeliza të tjera janë gati të bashkohen me të, etj. Sistemet biologjike klasifikohen në klasën e sistemeve hibride. Pra, sistemet biologjike kanë komponente që shfaqin sjellje të vazhdueshme dhe kompontente që shfaqin sjellje diskrete gjatë jetëgjatësisë së tyre. P.sh. ndryshimi i sjelljes së sistemit pasi është arritur një prag i përqëndrimit të përbërjeve që marrin pjesë në reaksion përbën sjellje diskrete të sistemit. Kjo ngjarje diskrete ndikon tek elementët e vazhdueshëm të sistemit, që në këtë rast do të ishin përqëndrimet e përbërjeve të reaksionit. Shembull tjetër është aktivizimi ose çaktivizimi i një gjeni. Gjeni mund të jetë ose aktiv ose jo aktiv dhe kalimi nga një gjendje 11

20 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE në tjetrën është një ngjarje diskrete. Në këto kushte është e vështirë që gjeni të modelohet si një njësi me sjellje të vazhdueshme. Nga ana tjetër, në të njëjtin sistem ku gjeni aktivizohet dhe çaktivizohet mund të jenë aktive njësi me sjellje të vazhdueshme. Në këto kushte, modelimi duhet të paraqesë edhe pjesën diskrete edhe pjesën e vazhdueshme të sistemit. Sistemet hibride janë komplekse dhe rrjedhimisht e tillë është edhe analiza e tyre. Modelimi është mekanizmi që na vjen në ndihmë për t i paraqitur sistemet hibride me qëllim uljen e kompleksitetit të analizës së tyre. Metodat më të përshtatshme të modelimit të këtyre sistemeve janë automatët hibridë dhe algjebrat e proceseve. 2.2 Modelimi i sistemeve hibride Modelimi i sistemeve hibride duhet të jetë në gjendje të paraqesë tiparet që përcaktojnë sistemet: ekzistencën e kombinuar të sjelljeve diskrete dhe të vazhdueshme. Kështu që, metodat e modelimit të këtyre sistemeve duhet të ofrojnë mekanizma për paraqitjen e gjendjeve të sistemit, paraqitjen e procesit të kalimit të sistemit nga një gjendje në tjetrën dhe paraqitjen e dukurive që ndodhin kur sistemi ndodhet në secilën nga gjendjet e mundshme të tij. Në këtë kontekst, metodat e modelimit të sistemeve hibride duhet (Lygeros, 2004): të jenë përshkruese. Metodat duhet të kapin dinamikat e vazhdueshme dhe diskrete të sistemeve. Për më tepër, ato duhet të jenë në gjendje të përshkruajnë ndikimin që pjesët e vazhduara kanë tek pjesët diskrete të sistemit dhe anasjelltas. të ofrojnë kompozim. Metodat e modelimit duhet të ofrojnë mundësi që sistemi të mund të krijohet nga bashkimi (kompozimi) i komponenteve më të thjeshta. të lejojnë abstraktim. Metodat e modelimit duhet të krijojnë mundësinë e përcaktimit të problemit të modelimit të sistemit si problemin e modelimit të komponenteve të veçanta të tij. Ndërtimi dhe sjellja e të gjithë sistemit përcaktohet nga ndërtimi dhe sjellja e komponenteve të veçanta, të cilat bashkëveprojnë. Modelet mund të jenë modele matematike ose modele kompjuterike. Ato ndryshojnë nga mënyra sesi paraqesin dukuritë e sistemeve të cilat përfaqësojnë (Fisher dhe Henzinger, 2007). Modelet matematikore i përshkruajnë sistemet përmes ekuacioneve të ndryshme (kryesisht diferenciale), të cilat modelojnë dukuritë e sistemeve dhe evolimin e tyre. Lidhjet matematikore të sasive të komponenteve të sistemit dhe ndryshimi i tyre me kalimin e kohës, të shprehura nga modelet matematikore, mund të analizohen duke përdorur kapacitetet përllogaritëse të kompjuterave. Modelet kompjuterike i paraqesin sistemet me 12

21 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE anë të një sekuence veprimesh të cilat mund të kryen nga makina abstrakte, pra janë të përshtatshme për t u realizuar me programe kompjuterike. Në këtë kontekst mund të thuhet që modelet kompjuterike mund të ekzektuohen, ndërsa modelet matematike mund të simulohen dhe mundësisht të zgjidhen. Ekzekutimi i modeleve kompjuterike nënkupton aftësinë e modeleve për parashikimin dhe përshkrimin e rrjedhës së kontrollit midis specieve dhe reaksioneve të modelit. Njësia bazë e modeleve matematike është funksioni. Ai lidh pjesët përbërëse të sistemit nga pikëpamja sasiore. Modeli matematik mund të përmbajë shumë funksione, madje edhe komplekse, të kombinuar, të cilët duhen për ta përshkruar si të plotë sistemin. Për ta analizuar numerikisht sistemin, duhet që të llogariten vlerat sasiore sipas funksioneve të shumta të përdorura. Nëse këto përllogaritje janë në sasi të mëdha dhe komplekse, atëherë për t i analizuar ato, modelet matematike simulohen me anë të kompjuterave. Në kontrast me modelet matematike, njësa bazë e modeleve kompjuterike është makina e gjendjeve, e cila lidh konfigurime të ndryshme cilësore në ato që quhen gjendje. Makina e gjendjeve mund të implementohet nga programe kompjuterike, të cilët përcaktojnë sesi kalohet nga njëra gjendje në tjetrën, kur ndodhin ngjarje të caktuara. Bashkësia e gjendjeve të sistemeve hibride mund të jetë shumë komplekse. Modelet kompjuterike i paraqesin sistemet duke i parë ato më së shumti nga perspektiva shkak-pasojë, pra ç mund të ndodhë me sistemin dhe ç ndikim ka tek sistemi secila ngjarje. Sistemet hibride modelohen duke përdorur metoda të ndryshme të konceptuara enkas për to dhe që klasifikohen si modele matematike ose kompjuterike. Metoda të ndryshme theksojnë aspekte të ndryshme të sistemeve hibride, në varësi të problemeve për zgjidhjen e të cilave janë ideuar. Në këtë punim do të përdorim automatët hibridë dhe algjebrat e proceseve Automatët hibridë Automatët hibridë janë një metodë e paraqitjes formale të sistemeve hibride. Automati hibrid është një model i fundëm matematikor që kombinon paraqitjen e sjelljes diskrete të sistemeve hibride me paraqitjen e sjelljeve të vazhdueshme të ndryshoreve që përshkruajnë sistemin. Ai paraqitet si një graf, ku kulmet paraqesin gjendjet diskrete të sistemit, ndërsa brinjët paraqesin dinamikat diskrete të tij. Gjendjet e vazhdueshme të sistemit modelohen si elementë të bashkësisë R n, ku n paraqet numrin e ndryshoreve të një gjendjeje. Dinamika e vazhduar e sistemit modelohet duke përdorur kushte të vazhdueshme, të cilat paraqiten nga ekuacione diferenciale (Rajeev et al., 1993). Henzinger (1996) e përcakton si më poshtë automatin hibrid: Përkufizim 2. Automati hibrid H përcaktohet nga: Bashkësia e ndryshoreve, që është bashkësia e fundme X = {x 1, x 2,..., x n } e numrave realë. Numri i ndryshoreve n quhet dimensioni i H. Bashkësia Ẋ = { x 1, x 2..., x n } është 13

22 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE bashkësia e vlerave të derivatit të parë të kohës të ndryshoreve të vazhduara të sistemit. Bashkësia X = {x 1, x 2,..., x n} paraqet vlerat e ndryshoreve të vazhduara në fund të gjendjes diskrete. Grafi i kontrollit, që është një multigraf i fundëm, i orientuar (V, E). Kulmet në V quhen kulme kontrolli, ndërsa brinjët në E quhen kalime kontrolli. Kushtet fillestare, invariantet dhe rrjedhat, që janë tre funksione që etiketojnë kulmet e grafit të automatit H. Ato i caktojnë tre predikate cdo kulmi kontrolli v V. Kushti fillestar është një predikat, vlerat e ndryshoreve të lira të të cilit janë nga bashkësia X. Rrjedha është predikat, vlerat e ndryshoreve të lira të së cilës janë nga bashkësia X Ẋ. Kushtet e kalimit, që përcaktojnë vlerat që duhet të marrin ndryshoret e vazhduara në mënyrë që të ndodhë kalimi nga njëri kulm i grafit të kontrollit tek tjetri. Këto kushte etiketojnë kalimet e kontrollit e E dhe përshkruhen nga një funksion matematikor kërcim, i cili ka bashkësi përcaktimi bashkësinë X X. Ngjarjet, të cilat i caktohen secilit prej kalimeve të kontrollit. Bashkësia e ngjarjeve është e fundme dhe shënohet me Σ. Funksioni ngjarje i cakton secilit kalim kontrolli në E një ngjarje. Pra, ngjarje E Σ. Automati hibrid është një mënyrë modelimi e sistemeve hibride e cila lejon ndërtimin e modeleve që mund të ekzekutohen nga programe kompjuterike. Automati hibrid paraqet sjelljet e vazhduara të sistemit (rrjedhat) të kombinuara me sjelljet diskrete të tij (kalimet). Prandaj, automati mund të paraqitet nga një sistem i emërtuar kalimesh i cili përbëhet nga një bashkësi gjendjesh dhe një bashkësi kalimesh ndërmjet këtyre gjendjeve. Ky sistem kalimesh përbën bazën e implementimit të automatëve hibridë nga programet kompjuterike. Përcaktimi i sistemit të emërtuar të kalimeve është (Henzinger, 1996): Përkufizim 3. Sistemi i emërtuar i kalimeve S përbëhet nga: Hapësira e gjendjeve, që përcaktohet nga një bashkësi gjendjesh Q dhe një nënbashkësi Q 0 Q gjendjesh fillestare. Bashkësia Q mund të jetë edhe e pafundme. Relacionet e kalimit, përcaktohet nga një bashkësi A emërtimesh, e tillë që për çdo emërtim a A ka një relacion binar a në bashkësinë e gjendjeve Q. Bashkësia A mund të jetë e pafundme. Treshja q a q quhet kalim. Në shembullin 2 përshkruam sistemin hibrid të kontrollorit të nivelit të ujit të dy rezervuarëve. Qëllimi është që niveli i ujit tek ta të jetë vazhdimisht mbi dy vlera të paracaktuara, r 1 dhe r 2 respektivisht. Kjo arrihet duke kontrolluar mbushjen e rezervuarëve, sa herë që niveli i ujit bie nën vlerën e lejuar për rezervuarin fillon mbushja e tij (pra kur x 1 < r 1 ose x 2 < r 2 ). Automati hibrid që modelon këtë sistem përcaktohet si më poshtë: Q = {q 1, q 2 }. Mbushja e rezervuarit të parë dhe mbushja e rezervuarit të dytë paraqiten përkatësisht nga gjendjet q 1 dhe q 2. X = R 2. Sistemi ka dy gjendje të vazhdueshme që paraqesin nivelin e ujit të dy rezervuarëve. 14

23 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE x 1 r 1 x 2 r 2 x 2 r 2, x = x x 1 r 1 x 2 r 2 q 1 ẋ 1 = y v 1 ẋ 2 = v 2 x 2 r 2 q 2 ẋ 1 = v 1 ẋ 2 = y v 2 x 1 r 1 x = x, x 1 r 1 Figurë 2.3: Automati hibrid i sistemit të kontrollorit të nivelit të ujit në dy rezervuarë. Për secilën nga gjendjet q 1 dhe q 2 ndryshimi i vlerave të ndryshores x (d.m.th. vlerat e nivelit të ujit për secilin rezervuar) përcaktohet nga funksionet: f(q 1, x) = y v 1 kur x = x 1 dhe f(q 1, x) = v 2 kur x = x 2 f(q 2, x) = v 1 kur x = x 1 dhe f(q 2, x) = y v 2 kur x = x 2 Init = {q 1, q 2 } {x R 2 x 1 r 1 x 2 r 2 }. Sistemi fillon me nivele më të larta sesa r 1 dhe r 2, prandaj bashkësia e gjendjeve fillestare të tij përcaktohet në këtë mënyrë. Gjendjet q 1 dhe q 2 përcaktohen si D(q 1 ) = {x R 2 x 2 r 2 } dhe D(q 2 ) = {x R 2 x 1 r 1 }. Këto gjendje modelojnë faktin që njëri rezervuar duhet të vazhdojë të mbushet me ujë derisa niveli i ujit të bjerë nën nivelin e lejuar tek rezervuari tjetër. E = {(q 1, q 2 ), (q 2, q 1 )}. Është e mundur që njëherë të mbushet njëri rezervuar dhe njëherë tjetri. Pra përcaktohen brinjët e grafit. G(q 1, q 2 ) = {x R 2 x 2 r 2 } dhe G(q 2, q 1 ) = {x R 2 x 2 r 2 }. Rezervuari niveli i ujit të të cilit bie nën nivelin e lejuar fillon të mbushet. Në momentin e kalimit nga njëra gjendje në tjetrën nuk ndryshojnë vlerat e ndryshoreve të vazhduara. Grafi që paraqet automatin hibrid të kontrollorit të nivelit të ujit jepet në figurën 2.3. Automatët hibridë i përkasin klasës së modeleve kompjuterike. Si të tillë, ata mund të analizohen me metodën e verifikimit të modeleve dhe, në fakt, shërbejnë si baza e teknologjive të verifikimit të modeleve të sistemeve hibride. 15

24 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE Këto teknologji bazohen tek parimi i verifikimit automatik të korrektësisë së modelit në përputhje me karakteristika të ndryshme që ai duhet të ketë. Mundësia për verifikimin formal të modeleve me automatë hibridë është një nga përparësitë më të mëdha që ka përdorimi i tyre për modelimin e sistemeve hibride krahasuar me algjebrat e proceseve Algjebrat e proceseve Automatët hibridë janë metoda formale të përshtatshme për paraqitjen e gjendjeve dhe kalimeve të mundshme të një sistemi hibrid. Megjithatë, automatët nuk janë të përshtatshëm për paraqitjen strukturore të sistemeve hibride, pra të paraqitjes të pjesëve përbërëse të sistemeve dhe të bashkëveprimit të tyre. Algjebrat e proceseve janë metoda formale, matematikore të cilat janë të ideuara pikërisht për paraqitjen e një sistemi si të përbërë nga pjesë që bashkëveprojnë për të dhënë të tërë sistemin. Për shkak të interesit të veçantë që kemi për algjebrat e proceseve në këtë punim, ato paraqiten të zgjeruara në kapitullin Rrjetat Petri Rrjetat Petri (Reisig, 1985) janë një formalizëm i përdorur gjerësisht për modelimin e sistemeve të shpërndara. Ky formalizëm thekson ekzistencën dhe veprimtarinë e njëkohshme të pjesëve të sistemit dhe ky ështe një element shumë i rëndësishëm në trajtimin e sistemeve biologjike. Rrjeta Petri është një graf i orientuar me dy tipe kulmesh: kulme burim të cilat paraqesin burimet e sistemit dhe kulme tranzicion që paraqesin ngjarjet që mund të shkaktojnë kalime të sistemit nga njëra gjendje në tjetrën. Brinjët lidhin kulmet tranzicion me kulmet burim. Kulmet burim shoqërohen me elemente dallues që u korrespondojnë vlerave të burimeve. Në këtë mënyrë paraqiten gjendjet e mundshme të sistemit. Caktimi i vlerave të ndryshme dalluese përcakton kalimin nga një gjendje tek tjetra. M.q.s. nga një gjendje mund të kalohet në disa të tjera, rrjetat Petri kapin edhe natyrën jo deterministe të sistemeve. Rrjetat Petri janë të përshtatshme për modelimin e aspektit të njëkohshmërisë së sistemeve biologjike dhe shpesh përdoren për paraqitjen e zinxhirëve të reaksioneve metabolike dhe të sintezës së proteinave. Përparësi të rëndësishëm të tyre janë aftësia për të paraqitur grafikisht sistemet dhe ekzistenca e shumë programeve për analizën e sistemeve të paraqitura me to. Megjithatë, edhe rrjetat Petri vuajnë në paraqitjen strukturore të sistemeve të përbërë nga shumë pjesë. 16

25 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE Rrjetat buleane Rrjetat buleane janë forma më e hershme e modelimit kompjuterik të sistemeve biologjike. Çdo molekulë (p.sh. molekula e një gjeni ose e një proteine) e zinxhirit të reaksioneve që zhvillohen konsiderohet ose si aktive ose si pasive (pra pjesë e reaksionit ose jo), ndërsa gjendjet e ndërmjetme anashkalohen. Gjendja e sistemit përcaktohet nga gjendjet aktive të të gjithë molekulave që janë pjesë e sistemit. Gjendjet e mundshme të sistemit paraqiten si kulme të grafit që paraqet rrjetin, ndërsa kalimet nga njëra gjendje në tjetrën paraqiten nga brinjët e grafit. Rrjetat buleane e thjeshtojnë shumë dinamikën e sistemeve të mëdha dhe kjo bën që nëpërmjet tyre të bëhen analiza efiçente. E metë e tyre është paaftësia për të paraqitur struktura hierarkike ose kompozicionale, të cilat lehtësojnë analizat e sistemeve. Të gjitha metodat e modelimit të listuara më lart janë shembuj të modeleve kompjuterike. Modelet kompjuterike janë të përshtatshme për analizën automatike të korrektësisë së tyre nëpërmjet metodës së verifikimit të modeleve. 2.3 Verifikimi i modeleve të sistemeve hibride Ndërtimi i modeleve i shërben analizës që i bëjmë sistemeve reale. Modelimi bazohet tek abstraktimi, pra në një moment trajtohen vetem ato aspekte të sistemit për të cilat kemi interes dhe nuk trajtohen aspektet e tjera pa interes. Kjo taktikë ul kompleksitetin e trajtimit të sistemeve. Megjithatë, m.q.s. modelet janë paraqitje formale të sistemeve, duhet të kemi mekanizma për t u siguruar që ato janë korrekte. Disa mekanizma të përdorur për vlerësimin e korrektësisë së modeleve janë simulimet e tyre, testimet dhe arsyetimet me rrjedhime logjike. Këto mekanizma kërkojnë ekzekutimin e modeleve për të gjitha të dhënat e mundshme dhe vlerësimin e rezultateve për secilën të dhënë. Të dhënat hyrëse për modelet mund të jenë mbledhur nga eksperimentet ose ngjarjet reale. Rezultatet e ekzekutimit të modeleve për këto të dhëna krahasohen me rezultatet e pritshme, pra rezultatet që vijnë nga kontekstet reale korresponduese të të dhënave hyrëse dhe ekzekutimit të modeleve. Krahasimi i rezultateve të marra me ato të pritshme vendos për korrektësinë e modelit. Megjithatë, një taktikë e tillë e verifikimit të modeleve është e komplikuar. Përgjithësisht sistemet janë me sjellje të papërcaktueshme, pra për të njëjtat kushte fillestare (d.m.th. të dhëna hyrëse), në varësi të faktorëve të ndryshëm, ato mund të prodhojnë rezultate të ndryshme. Prandaj, është pothuajse e pamundur që me anë të ekzekutimit të verifikohet korrektësia e modeleve për të gjitha të dhënat hyrëse dhe rezultatet e pritshme. Një teknikë alternative që verifikon nëse një model ka gabime ose jo është verifikimi i modelit (Clarke et al., 1999). Verifikimi i modelit punon me modele kompjuterike. Kjo teknikë analizon rregullisht të gjitha rezultatet e mundshme (bashkësia e të cilave mund të jetë edhe e pafundme) të modeleve pa realizuar 17

26 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE ekzekutime të modelit për çdo rast të mundshëm të rezultatit. Verifikimi i modelit eksploron të gjitha gjendjet e mundshme të sistemit dhe kalimet nga njëra gjendje në tjetrën. Ai nuk eksploron të gjitha ekzekutimet e mundshme të modelit. Në këtë kontekst, verifikimi i modelit është një teknikë efiçente e kontrollit të korrektësisë së modeleve, sepse ka shumë më pak gjendje të mundshme për një sistem të paraqitur me model sesa ka ekzekutime të modelit. Një gjendje që përsëritet mund të shkaktojë ekzekutime të shumta të modelit (nuk përjashtohet një numër i pafundëm). Sistemet hibride kanë shpesh numër të pafundëm gjendjesh. Megjithatë, ka sisteme hibride për të cilat mund të gjendet një sistem me numër të fundëm gjendjesh, i cili është ekuivalent me sistemin hibrid, sipas disa kritereve të caktuara. Kjo realizohet duke klasifikuar gjendjet e sistemit në një numër të fundëm bashkësish të fundme. Dy gjendje ndodhen në një bashkësi atëherë kur ato shfaqin sjellje të ngjashme. Vetitë e sistemeve që i zgjedhim si klasifikuese të gjendjeve dhe që përcaktojnë bashkësitë janë në varësi të interesit që kemi gjatë studimit të sistemeve. Procesi i identifikimit të bashkësive të gjendjeve që përbëjnë një paraqitje ekuivalente të sistemit është proces abstraktimi. Veçojmë vetëm ato pjesë apo sjellje të sistemit që na lejojnë të përqëndrohemi tek vetitë që duam të verifikojmë. Verifikimi i modelit synon të gjejë nëse modeli plotëson vetitë me interes. Nëse kontrollet që bën verifikimi tregojnë që modeli nuk i plotëson këto veti, atëhere modeli duhet riparë dhe përshtatur për t i plotësuar ato. Verifikimi i modeleve mund të zbulojë edhe veti të modelit që nuk përputhen me njohuritë ose vëzhgimet e sistemit real që paraqet modeli. Ky është një skenar më interesant. Ose modeli që është ndërtuar për paraqitjen e sistemit është i gabuar, ose analiza hedh dritë mbi veti të tjera, të cilat nuk janë vënë re më parë në sistemin real. Në rastin e dytë, hipoteza që sugjeron analiza e sistemit duhet të verifikohet tek sistemi real. Sjelljet e pritshme të sistemit dhe rezultatet e pritshme të tij shikohen si veti që sistemi duhet të ketë dhe formulohen si pohime logjike. Në këto kushte, verifikimi i modelit duhet të verifikojë nëse modeli i shfaq vetitë e pritshme. Ky verifikim mund të kryhet me bashkësinë e fundme të gjendjeve, ekuivalente me sistemin hibrid. Kur verifikimi kryhet me sistemin e gjendjeve ekuivalent me sistemin hibrid, ai duhet të jetë ose i mjaftueshëm, ose ekuivalent me verifikimin e sistemit origjinal (Cousot dhe Cousot, 1977). Gjenerimi i bashkësive të fundme të gjendjeve, ekuivalente me sistemin dhe verifikimi i shfaqjes së vetive me interes janë procese të cilat mund të automatizohen plotësisht nga kompjuterat. Softuerë që realizojnë verifikim të modelit të sistemeve hibride automatikisht janë KRONOS (Daws et al., 1996), COSPAN (Alur dhe Kurshan, 1996), UPAAL (Larsen et al., 1997) dhe HyTech (Henzinger et al., 1997). Ata përdorin algoritmet e tyre për verifikimin e modeleve. Me interes për punimin tonë është softueri HyTech, të cilin kemi zgjedhur ta përdorim për verifikimin e modeleve me algjebra procesi, siç 18

27 KAPITULLI 2. SISTEMET HIBRIDE trajtohet në kapitullin 5 dhe HyTech HyTech është softuer që analizon automatikisht sistemet hibride. Ai zbulon kushtet në të cilat sistemi plotëson një kërkesë të përkohshme. HyTech funksionon duke përdorur përcaktimin e automatëve hibridë. Çdo automat i përdorur paraqet një komponente të sistemit dhe analiza e plotë e sis+temit rezulton nga analiza e komponenteve të veçanta. Kërkesat e përkohshme verifikohen sipas parimeve të verifikimit formal të modelit. Algoritmi i përdorur nga HytTech për verifikimin formal përshkruhet nga Alur et al. (1996), ndërsa vetë softueri nga Henzinger et al. (1997). HyTech kërkon që të dhënat hyrëse t i jepen në trajtë tekstuale, nëpërmjet gjuhës përcaktuar në të për paraqitjen dhe interpretimin e të dhënave hyrëse. Këto të dhëna janë përcaktimet e automatëve hibridë (të cilët paraqesin sistemin) dhe komandat e analizës. Automati duhet të emërtohet në mënyrë që të identifikohet. Ai duhet të inicializohet, d.m.th. ndryshoreve t u jepen vlerat fillestare. HyTech kërkon që t i përcaktohen edhe të gjitha gjendjet e mundshme të automatit që paraqet sistemin. Gjendjet deklarohen duke përdorur fjalën kyçe loc. Deklarimi i gjendjeve shoqërohet me deklarimin e invariantëve të tyre. Invariantët deklarohen si pohime logjike që përmbajnë vetëm operatorin logjik dhe (dhe që nuk përmbajnë operatorin ose). Kalimet ndodhin kur plotësohet një listë me kushte të caktuara për gjendjen dhe ato kanë të përcaktuar edhe gjendjen pasardhëse në të cilën duhet të kalojë automati (Henzinger et al., 1995). 19

28 Kapitulli 3 Modelimi me algjebra procesi Algjebrat e proceseve janë metoda formale të zhvilluara fillimisht për paraqitjen e sistemeve të njëkohshëm, d.m.th. të sistemeve që përbëhen nga pjesë që ekzistojnë njëkohësisht dhe që komunikojnë me njëra tjetrën. Ato janë përdorur për të trajtuar sisteme komplekse të karakaterizuar nga tipare si njëkohësia, komunikimi, sinkronizimi dhe papërcaktueshmëria. Algjebrat e proceseve kanë elementë që i bëjnë ato të përshtatshme për modelimin e sistemeve që përbëhen nga nënsisteme që ndërveprojnë; kjo veti e sistemeve quhet kompozim. Për më tepër, algjebrat kanë kapacitete për përcaktime rigoroze formale të ndërtimit dhe sjelljes së sistemeve. Së fundmi, algjebrat e proceseve ofrojnë mekanizma për abstragim në nivele të ndryshme gjatë studimit të sistemeve. 3.1 Algjebrat e proceseve Një nga algjebrat më të njohura dhe përhapura është ajo e përcaktuar nga Milner (1989), për modelimin e sistemeve që komunikojnë. Ajo është një nga algjebrat e para, që ka hedhur themelet në fushën e modelimit të sistemeve të njëkohshëm që komunikojnë. Prandaj, në këtë kapitull do të shpjegojmë konceptet e algjebrave duke iu referuar algjebrës së zhvilluar nga Milner Modelimi i komunikimit Komunikimi dhe njëkohësia janë koncepte komplementare dhe të dyja janë thelbësore për të kuptuarin e sistemeve dinamike. Këto sisteme janë komplekse: nga njëra anë ato janë sisteme që shfaqin diversitet, sepse përbëhen nga shumë pjesë të cilat ekzistojnë dhe veprojnë njëkohësisht, pavarësisht nga pjesët e tjera; nga ana tjetër, këto sisteme janë të plota, pra sillen si një i tërë dhe kjo arrihet nëpërmjet komunikimit të pjesëve përbërësë. Komunikimi dhe njëkohësia bazohen tek supozimi që secila nga pjesët e sistemit ka identitetin e saj të pandryshyeshëm. Pjesët përbërëse të sistemit janë quajtur agjentë nga Milner (1989). Në fakt, nëse nuk do ta konsideronim 20

29 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI hyrje A dalje Figurë 3.1: Agjent me portë hyrëse dhe dalëse. sistemin si të përbërë nga agjentë të identifikueshëm, do të ishte e pamundur të dallonim nga njëra tjetra ngjarjet që përcaktojnë sjelljen e sistemit. Një ngjarje mund të identifikohet vetëm duke dalluar agjentët që marrin pjesë në të. Kështu identifikohet ku, tek cilët agjentë, ndodh ngjarja. Kur sistemet janë shumë komplekse është shumë e madhe nevoja për t i trajtuar ato si një rrjet agjentësh që ndërveprojnë. Shkalla e ndarjes së sistemit të plotë në agjentë varet më tepër nga interesi që kemi për sistemin sesa nga agjentët. Pavarësisht llojit, agjentët shikohen si pjesë sjellja e të cilave përbëhet nga veprime diskrete. Një agjent që mund të trajtohet si i pandashëm kur sistemi shikohet nga një këndvështrim i caktuar, mund të trajtohet si i përbërë nga pjesë që ndërveprojnë njëkohësisht kur sistemi shikohet nga një këndvështrim tjetër. Veprimet e agjentëve janë ose ndërveprime me agjentët e tjerë të sistemit dhe në këtë rast agjentët komunikojnë, ose ndodhin pavarësisht agjentëve të tjerë dhe në këtë rast agjentët veprojnë njëkohësisht me agjentët e tjerë. Pjesë e rëndësishme e studimit të sistemeve është studimi i sjelljes së tyre. Sjellja e sistemit përcaktohet si aftësia e sistemit për të komunikuar. Komunikimi i agjenteve të sistemit është në fakt shkëmbim informacioni mes tyre, në një media të caktuar. Informacioni shkëmbehet në formën e mesazheve dhe agjentët dërgojnë dhe presin mesazhe. Mesazhi dërgohet vetëm njëherë dhe mund të merret të shumtën një herë. Agjentët duhet të kenë porta nëpërmjet të cilave dërgojnë dhe presin mesazhe. Figura 3.1 paraqet një agjent, me portat hyrëse dhe dalëse. Agjenti A mund të jetë një qelizë, e cila përmban vetëm një vlerë. Për të mund të themi që pranon një vlerë nëpërmjet portës hyrëse dhe mund të dërgojë një vlerë nëpërmjet portës dalëse, me kusht që ta përmbajë këtë vlerë. Në përgjithësi, për të dalluar portat dalëse të agjentëve emërtimi i tyre sipërvijëzohet. Sjellja e agjentit A formalizohet si më poshtë: Ky përcaktim do të thotë që: A def = hyrje(x).a (x) A (x) def = dalje(x).a Emrat e agjentëve, si A dhe A, mund të marrin parametra. Në këtë rast emri A merr parametrin x, ndërsa emri A nuk merr parameter. 21

30 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI Shprehja in(x), që në terminologjinë e algjebrave quhet prefix, paraqet komunikimin në të cilin agjenti A merrë vlerën e ndryshores x përmes portës hyrje. in(x).a (x) është shprehje që përcakton një agjent. Ajo përcakton që agjenti pret të marrë vlerën e ndryshores x në portën hyrje dhe më pas fillon të sillet si agjenti A. dalje(x).a është shprehje që përcakton agjent. Ajo përcakton që agjenti A dërgon vlerën që ka ndryshorja x nëpërmjet portës dalje dhe më pas sillet si agjenti A. Dy ekuacionet e mësipërme të përcaktimit të agjentëve mund të përmblidhen në ekuacionin e vetëm të mëposhtëm: A def = hyrje(x).dalje(x).a Shprehjet për agjentët A dhe A paraqesin në fakt dy gjendje të mundshme të agjentit; në përgjithësi një agjent mund të kalojë nëpër shumë gjendje dhe secila përcaktohet nga kombinimi i vlerave të ndryshores së agjentit. Kemi interes që të përcaktojmë dhe shprehim se në ç gjendje ndodhet agjenti. Algjebrat e proceseve përbëhen nga të gjitha formalizmat e nevojshme për të paraqitur pjesët përberëse të sistemeve dhe të gjitha format e veprimit dhe komunikimit të pjesëve të të njëjtit sistem apo të sistemeve ndërmjet tyre. Në këtë mënyrë ato ndërtojnë një model matematikor që lejon paraqitjen e sistemeve reale nëpërmjet termave dhe shprehjeve dhe mundësojnë përpunimin e termave me qëllim analizimin e sjelljeve të sistemeve Algjebra e modelimit të komunikimit Sinkronizimi Shpesh agjentët bëhen pjesë e një komunikimi atomik, d.m.th. të një procesi të pandashëm në të cilin vlerat e të dhënave dërgohen nga njëra palë dhe priten nga pala tjetër. Ky komunikim është i ngjashëm me veprimin e shtrëngimit të duarve, prandaj dhe quhet shpesh komunikimi shtrëngim duarsh. Në këtë lloj komunikimi duket që prania e të dhënave është thelbësore për ekzistencën e tij. Megjithatë, ka raste kur agjentët duhet të komunikojnë me njëri tjetrin pa shkëmbyer vlera të dhënash, por më tepër për të sinkronizuar veprimet e tyre. Këto veprime nuk kanë drejtim, sepse nuk transmetohen vlera; ato quhen sinkronizime. Veprimet dhe kalimet Në algjebër përcaktohet një bashkësi e fundme veprimesh. Veprimet emërtohen dhe emrat janë identifikues të tyre. Bashkësia e veprimeve emërtohet A. 22

31 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI a A c c B b A def = a.a B def = c.b A def = c.a B def = b.b Figurë 3.2: Agjentë me porta komplementare. a A c c B b Figurë 3.3: Kompozimi paralel i agjentëve A dhe B. Pothuajse të gjitha veprimet kanë edhe veprime komplementare. Bashkësia e veprimeve komplementare shënohet me Ā. Veprimet hyrje dhe dalje të përshkruara për agjentin A janë shembuj veprimesh komplementare. Bashkësia L = A Ā quhet bashkësi e etiketave. Etiketat l L do të shërbejnë për të etiketuar portat e agjentëve. Agjentët identifikohen me gjendjet e tyre dhe kalimi nga një gjendje në tjetrën ndodh si pasojë e ndodhjes së ndonjë veprimi. Në këto kushte, kalimin nga një gjendje në tjetrën shënohet si: P l Q Një lloj veprimi me rëndësi për paraqitjen e përbërjes dhe sjelljes së agjentëve është kompozimi. Algjebra përcakton agjentë të përbërë (kompozuar). P.sh. agjenti P Q është agjenti i kompozuar nga P dhe Q. Për të përcaktuar veprimin kompozim duhet të kuptohet se cilat janë kalimet e mundshme për agjentin P Q duke ditur kalimet e mundshme të agjentëve P dhe Q pavarësisht njëri tjetrit. P.sh. A dhe B të paraqitur në figurën 3.2 janë dy agjentë dhe a, b, c janë emra veprimesh të ndryshme nga njëri tjetri. Veprimet c dhe c janë veprime komplementare. Agjenti i përbërë A B paraqitet në figurën 3.3. Rregulli i parë përcakton se kur A kryen një veprim, atëhere ai mund ta kryejë këtë veprim edhe në kontekstin A B, duke mos ndikuar tek sjellja e agjentit B (e njëjta gjë mund të thuhet edhe për agjentin B). Pra: m.q.s A α A, rrjedh që A B α A B Pavarësisht se porta c e agjentit A lidhet me porten c të agjentit B, rregulli tregon që: 23

32 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI m.q.s A c A, rrjedh që A B α A B Sa më sipër nuk përcakton komunikim mes A dhe B, por mundësinë që A të komunikojë me një agjent të tretë përmes portës c pa përfshirë agjentin B. Rregullat më sipër nuk përcaktojnë rastin e komunikimit shtrëngim duarsh, d.m.th. kur ndodhin njëkohësisht veprimet A c A dhe B c B. Për të trajtuar këtë rast, algjebra përcakton një veprim special, të brendshëm për agjentin A B. Ky veprim vlen për të gjitha çiftet e veprimeve komplementare të tipit (b, b), të komponenteve të një agjenti të përbërë. Veprimi emërtohet τ dhe nuk ka veprim komplementar. Bashkësia e të gjithë veprimeve të mundshme tani është Act = L {τ}. Rregulli që do të përcaktonte veprimin e njëkohshëm të veprimeve të agjentëve A dhe B është: m.q.s A c A dhe B c B, atëhere A B τ A B Përgjithësisht ne kemi interes të studiojmë sjelljen e jashtme të sistemeve të përbërë, duke injoruar veprimet e brendshme te tyre. M.q.s. τ është një veprim që nuk ka veprim komplementar, ai nuk mund të jetë pjesë e ndonjë komunikimi dhe prandaj nuk është as i dukshëm së jashtmi. Dy sisteme konsiderohen ekuivalentë n.q.s. ata shfaqin të njëjtin sistem të veprimeve të jashtme. Për agjentin A B mund të përcaktohet që ai të mos kryejë veprime c ose c. Megjithatë, ai mund të kryejë veprimin τ i cili rezulton nga komunikimi (c, c) i komponentëve të agjentit. Për të shprehur këtë skenar, algjebra përcakton kufizimin e veprimit. Kufizimi shprehet si më poshtë: N.q.s P α P, atëhere rrjedh që P /L α P /L me kusht që α, ᾱ L Bashkësia L është bashkësia e veprimeve të kufizuara për agjentin P, pra veprimet që ai nuk mund t i kryejë. Përcaktimi i veprimeve jep mundësi për identifikimin e të gjitha kalimeve të mundshme në sistemin (A B)/c. Këto kalime mund të paraqiten në formën e një peme, e cila quhet pema e kalimeve, siç paraqitet në figurën 3.4. Pema e krijuar është e pafundme dhe ajo përmban përsëritje. Prandaj, ajo mund të përmblidhet në grafin e kalimeve. Kulmet e grafit janë gjendjet e mundshme nëpër të cilat mund të kalojë sistemi, ndërsa brinjët tregojnë veprimet që shkaktojnë kalimet nga njëra gjendje në tjetrën. Gjendja e fillimit është gjendja (A B )/c. Grafi i kalimeve përbëhet nga katër kulme. Kjo do të thotë që gjendjet e ndryshme nëpër të cilat kalon sistemi janë katër. Po të përcaktojmë agjentët C 0, C 1, C 2, C 3 si më poshtë: C 0 def = b.c 1 + a.c 2 C 1 def = a.c 3 C 2 def = b.c 3 C 3 def = τ.c 0 24

33 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (A B)/c α (A B)/c τ (A B )/c b α (A B)/c (A B )/c α b (A B)/c (A B)/c Figurë 3.4: Pema e pafundme e kalimeve të sistemit (A B)/c. (A B )/c b α (A B)/c τ (A B )/c α b (A B)/c Figurë 3.5: Grafi i kalimeve të sistemit (A B )/c. 25

34 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI vërehet që (A B)/c ka sjellje ekuivalente më agjentin C 1. Ndryshe mund të thuhet që: (A B)/c = α.τ.c, ku C def = α. b.τ.c + b.α.τ.c Veprimi i shumës në ekuacionin e përcaktimit të agjentit C tregon që agjenti mund të kryejë ose sjelljen e përcaktuar si α. b.τ.c ose sjelljen e përcaktuar si b.α.τ.c. Pohimet e mësipërme ilustrojnë një veti shumë të vlefshme: shpesh, sjellja e një sistemi të përbërë barazohet me sjelljen e një sistemi që përcaktohet pa veprimin e kompozimit dhe pa veprimin e kufizimit /. Për më tepër, vlen për t u theksuar që për të gjykuar mbi ekuivalencën e sjelljeve të dy sistemeve mund të krahasohen pemët respektive të kalimeve. Nëse ato janë të së njëjtës natyrë, sistemet janë ekuivalente për nga sjellja Sintaksa e algjebrës së modelimit të komunikimit Në paragrafin e mëparshëm u përcaktua: bashkësia e emrave të veprimeve A bashkësia e veprimeve komplementare Ā bashkësia e etiketave të portave të agjentëve L = A Ā bashkësia e të gjitha veprimeve të mundshme Act = L {τ}. Për të plotësuar sintaksën e algjebrës përcaktohen edhe: bashkësitë K, L, nënbashkësi të L bashkësia L, bashkësia e komplementëve të etiketave të bashkësisë L funksioni i rietiketimit f, funksion i L në L, i tillë që f( l) = f(l); f(τ) = τ bashkësia X e ndryshoreve për agjentët; X dhe Y do të përdoren për të bredhur bashkësinë e ndryshoreve bashkësia K e konstanteve për agjentët; A dhe B do të përdoren për të bredhur bashkësinë e konstanteve bashkësitë I dhe J për të zgjedhur indekse bashkësia E, bashkësia e shprehjeve që përcaktojnë agjentët; E, F,... do të përdoren për të bredhur E. E është bashkësia më e vogël që përmban K dhe X dhe që përmban shprehjet e mëposhtme, ku E dhe E i janë pjesë e E: 26

35 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (1) α.e, shprehja e prefixit (α Act) (2) Σ i I E i, shprehja e shumës (ose zgjedhjes) (3) E 1 E 2, shprehja e kompozimit (përbërjes) (4) E/L, shprehja e kufizimit (L L) (5) E[f], shprehja e rietiketimit (f funksion rietiketimi) P, bashkësia e të gjithë agjentëve V ars(e), bashkësia e të gjitha ndryshoreve të lira në E. Për përcaktimet e mësipërme duhet theksuar që: një ndryshore quhet e lirë në një shprehje agjenti, atëhere kur ajo shfaqet si parametër i veprimeve komplementare (dalëse) në shprehjen e agjentit. Konstant është një agjent kuptimi i të cilit përcaktohet nga një ekuacion. Supozohet që për çdo agjent konstant ka nje ekuacion të formes A def = P që e përcakton. P.sh. dy agjentët A def = α.a dhe A def = c.a ilustrojnë që konstantet mund të përcaktohen në funksion të njëri-tjetrit, pra në mënyrë rekursive Semantika e algjebrës së modelimit të komunikimit Për t i dhënë kuptim gjuhës së përcaktuar në paragrafin e mëparshëm, përcaktohet sistemi i kalimeve si: (S, T, { t t T }}) i cili përbëhet nga një bashkësi gjendjesh S, një bashkësi etiketash kalimesh T dhe një relacion i kalimeve t S x S, për çdo t T. Për algjebrën e modelimit të komunikimit, bashkësi e kalimeve S do të konsiderohet bashkësia e shprehjeve të agjentëve E. Bashkësi e relacionit të kalimeve T do të konsiderohet bashkësia bashkësia e veprimeve Act, ndërsa semantika për E do të përbëhet nga përcaktimi i të gjitha relacioneve të kalimit α në E. Forma e përcaktimeve është si ajo e shprehjeve të agjentëve, në formën e rregullave të inferencës. Rregulla të trajtës: do të paraqiten në trajtën: n.q.s. E α E, atëhere E F α E F E α E E F α E /F 27

36 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI Lista e rregullave që përcaktojnë semantikën e algjebrës së modelimit të komunikimit është: Rregulli i prefixit: Rregulli i shumës: α.e α E E j α E j Σ i I E i α E j Rregulli i kompozimit 1: Rregulli i kompozimit 2: E E α E F E α F F F α E F α E F Rregulli i kompozimit 3: Rregulli i kufizimit: Rregulli i rietiketimit: E E l,f F l E F τ E F E E α (α, ᾱ L) E/L E α /L E α E E[f] f(α) E [f] Rregulli i konstanteve: P P α def (A = P ) A P α Bashkësia e rregullave është e plotë. Rregulla të tjerë mund vetëm të rrjedhin nga kjo bashkësi. 3.2 Algjebra procesi për sisteme biologjike Një nga sfidat e konsolidimit të njohurive për sistemet biologjike është gjetja e mënyrave për paraqitjen e tyre në trajta që mundësojnë studimin dhe të kuptuarin e karakteristikave të tyre. Kuptueshmëria rritet nëse dukuritë zbërthehen dhe ndahen në njësi më të thjeshta dhe më të vogla. Studimi i këtyre njësive ka nevojë për mekanizma abstragimi, pra për lidhjen e këtyre njësive të botës reale me elementët e domainit formal që përdoret për paraqitje, duke theksuar ato elementë që janë në qendër të studimit dhe duke mos përfshirë detaje që nuk janë me interes për studimin. (Regev dhe Shapiro, 2002) hedhin idenë e paraqitjes dhe studimit të sistemeve biologjike nëpërmjet programeve kompjuterike. Që kjo të realizohet duhet që të zgjidhen formalizmat e përshtatshme për modelimin e tyre kompjuterik. Këto formalizma duhet të kenë elementë që të paraqesin natyrën e pjesëve përbërëse të sistemeve biologjike dhe të sjelljes së tyre. Algjebrat e proceseve kanë elementë që i bëjnë ato mjete të fuqishme për modelimin e dinamikave të sistemeve biologjike. 28

37 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI Elementi qëndror i algjebrave të proceseve është agjenti. Këtej e tutje agjentëve do t i referohemi si procese, pasi ato janë njësi të cilat kryejnë sekuenca veprimesh. Proceset ekzistojnë njëkohësisht dhe bashkëveprojnë duke komunikuar dhe shkëmbyer informacion. Proceset kanë gjëndjet e tyre të brendshme dhe aftësi ndërveprimi. Sjellja e një procesi varet nga ngacmimet e jashtme që ai merr dhe nga gjendja në të cilën ndodhet kur i merr ngacmimet. Pasojë direkte e këtij ngacimi mund të jetë ndryshimi i gjendjes së procesit. Abstraktimi i propozuar nga Regev at al (2001) paraqet molekulat e sistemeve biologjike (p.sh. proteinat, gjenet) si procese që mund të bashkëveprojnë sipas rregullave të algjebrave. Reaksionet paraqiten si bashkëveprime të proceseve që përfaqësojnë reaktantët dhe produktet e reaksioneve. Efekti i reaksionit është ndryshimi i gjendjes së proceseve pjesëmarrës, ndryshim që paraqet transformimin e substancave hyrë të reaksionit në produkt. Algjebrat e proceseve janë diskrete dhe shpesh janë edhe të pajisura me semantikë që lejon veprime të rastit. Këto karakteristika mundësojnë paraqitjen e sasisë së substancave që hyjnë në reaksion dhe produkteve të reaksioneve si numra molekulash dhe lejojnë trajtimin e ndodhjes së reaksioneve si ngjarje probabilitare. Për më tepër, algjebrat e proceseve kanë relacione të mirëpërcaktuara të ekuivalencës së sjelljes së proceseve dhe ky është një element shumë i rëndësishëm gjatë studimit të sistemeve biologjike. Kjo sepse ekuivalenca funksionale e së njëjtës njësi funksionale në organizma të ndryshmëm mund të përdoret si masë e vlerësimit të ngjashmërisë së sjelljes ose strukturës. Përshtatshmëria e algjebrave të proceseve për modelimin e sistemeve biologjike, por edhe specifikat e ndryshme të sistemeve kanë çuar në zhvillimin e algjebrave të shumta, të ideuara posaçërisht për sistemet biologjike. Ato kanë të njëjtat koncepte thelbësore në përcaktimin e tyre, por ndryshojnë në elementë që shprehin specifika për të cilat studimi i sistemeve ka interes më së tepërmi. Në këtë kapitull do të listojmë disa nga algjebrat që janë përdorur gjerësisht për modelimin e sistemeve biologjike Algjebra π-calculus biokimike Algjebra π-calculus biokimike (Priami et al., 2001) është një zgjerim i algjebrës π-calculus (Milner 1999) e ideuar enkas për modelimin e dukurive biokimike, në të cilat bashkëveprimet paraqiten si komunikime në të cilat shkëmbehen informacione ndërmjet çifteve të proceseve. Kjo algjebër lejon paraqitjen e drejtpërdrejtë të molekulave si procese. Algjebra π-calculus mbështetet në themelet e forta teorike të pi-calculus. Ajo relacionet e ekuivalencës dhe ofron mekanizma për paraqitjen e rastësisë. Stili i π-calculus biokimike për modelimin e bashkëveprimeve është mjaft elegant, megjithatë ndonjëherë modelet janë shumë abstrakte dhe të komplikuara për t u 29

38 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI kuptuar. P.sh. përdorimi i komunikimeve binare nuk i jep mundësi modeluesëve të paraqesin bashkëveprimet me tre ose më shumë procese në mënyrë të drejtpërdrejtë. Kjo algjebër është zgjeruar më tej, duke u pasuruar me operatorë të rinj për paraqitjen e thjeshtë dhe drejtpërdrejtë të veçorive specifike (p.sh. ndarjet dhe membranat dhe lidhjet e proteinave). Dy nga programet kryesore që përdoren për simulimin e sistemeve të modeluar me ketë algjebrën π-calculus biokimike janë SPiM dhe BioSPI Agjebra BioAmbients BioAmbients (Regev et al., 2004) bazohet tek π-calculus biokimike dhe e zgjeron atë duke lejuar degëzimin e proceseve me qëllim paraqitjen e hierarkisë të ndarjeve dhe membranave qelizore. Bashkëveprimet grupohen në bashkëveprime lokale (që ndodhin brenda një ndarjeje) dhe jo lokale (që ndodhin ndërmjet një ndarjeje dhe një ndarjeje tjetër fqinje me të). Hierarkitë e ndarjeve janë dinamike dhe proceset mund të zhvendosen brenda dhe jashtë ndarjeve duke u sinkronizuar me membranat. BioAmbients është algjebër shumë e përshtatshme për paraqitjen e sistemeve që përqendrohen tek lëvizja e objekteve përmes membranave dhe tek modelimi i dinamikave për ri-sistemimin e ndarjeve. Kjo sepse BioAmbients ka operatorë për paraqitjen e lokalizimit të proceseve dhe për paraqitjen e hierarkisë së ndarjeve. Modelet e BioAmbients mund te analizohen nëpërmjet simulimit rastësor duke përdorur programin BAM Algjebra PEPA PEPA (Performance Evaluation Process Algebra) (Hillston, 1996) është algjebër e përcaktuar për modelimin dhe analizën sasiore të sistemeve që kanë shumë shtigje ekzekutimi. Ajo është ideuar me qëllimin e analizës së performancës së këtyre sistemeve. Janë ndërtuar shumë programe që paraqesin dhe simulojnë sisteme të modeluar me PEPA bazuar në parimet e rastësisë. Autorët e PEPA tregojnë se si ajo mund të përdoret e kombinuar me PRISM - program për verifikimin e saktësisë së modeleve të sistemeve, për paraqitjen e zinxhirëve të reaksioneve biokimike Algjebra Bio-PEPA Bio-PEPA (Ciocchetta dhe Hillston, 2009) është një algjebër që bazohet në abstraktimin speciet si procese (ndryshe nga algjebrat e përmendura më lart në të cilat proceset paraqesin molekula). Tek Bio-PEPA një proces paraqet një specie të përcaktuar me përbërjen e saj molekulare dhe një reaksion paraqet ndryshimin e sasive të molekulave që përfshihen në të. Proceset bashkëveprojnë nëpërmjet veprimeve. Veprimet me afrimitet bashkëveprimi paraqiten si emra veprimesh 30

39 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI komplementare dhe në fakt kështu paraqiten reaksionet. Për çdo veprim përcaktohet roli që ka në reaksion dhe koefiçentët stoikometrikë. Rezultati i reaksionit është zvogëlimi i sasive të specieve që hyjnë në bashkëveprim dhe rritja e sasisë së specieve rezultat i bashkëveprimit. Sintaksa e Bio-PEPA është shumë e ngjashme me simbolikën e përdorur për paraqitjen e sistemeve biologjike nëpërmjet ekuacioneve diferenciale. Në fakt, transformimi i modelit me ekuacione diferenciale të një sistemi në modelin me Bio-PEPA të tij është një veprim mekanik. Modelet me Bio-PEPA duhet t i binden një strukture të mirë përcaktuar dhe jo shumë elastike, prandaj mund të jenë jo shumë të përshtatshme për sisteme shumë të mëdha. Sasitë e specieve mund të paraqiten ose si numra molekulash (mbështetur kjo nga semantika diskrete e Bio-PEPA), ose si përqëndrime (mbështetur nga semantika e vazhdueshme). Kjo veçori lejon si analizë të rastit të sistemeve ashtu edhe analizë numerike të sistemit me ekuacione diferenciale. Zhvillimi dhe analiza e sistemeve të paraqitur me Bio-PEPA mbështetet nga programi Bio-PEPA Eclipse Plug-in, i cili shërben si një platformë për modeluesit Algjebra κ -calculus κ -calculus (Danos dhe Pradalier, 2005) është një gjuhë formale për paraqitjen e proteinave. Ato paraqiten nga emrin e tyre identifikues dhe nga dy lloje territoresh ku proteinat mund te veprojnë: territori i ekspozuar dhe ai i fshehur. Territoret identifikohen me emrat e tyre. Autorët propozojnë formimin e komplekseve dhe veprimin e aktivizimit si dy primitivat bazë të algjebrës. Veprimi i aktivizimit i kalon terrenet nga gjendja e ekspozuar në të fshehur, ose anasjelltas. Formimi i komplekseve përdoret për formimin e komplekseve të proteinave që paraqiten si graf i proteinave dhe i territoreve të tyre. Brinjët e grafit janë emrat e veprimeve nëpërmjet të cilave mund të bashkëveprojnë proteinat. Veprimi i aktivizimit dhe i formimit të komplekseve përshkruhet nga rregullat e bashkëveprimit. Algjebra është e pajisur me notacione vizuale në të cilat proteinat paraqiten si kuti me kufinj territoret e tyre. Për algjebrën ekzistojnë simulatorë të rastit si p.sh. ai i dhënë nga Sorokina et al. (2013) dhe shumë programe që lejojnë analiza të ndryshme të modeleve të sistemeve Algjebra Beta Binder Beta Binder (Priami dhe Quaglia, 2005) është një tjetër zgjerim i π-calculus. Ajo ka në qendër përshkrimin e bashkëveprimit të molekulave dhe formimit të komplekseve të tyre përmes komunikimit të pjesëve të përputhshme të proteinave. Proceset përfaqësojnë proteina dhe paraqiten brenda kutive me aftësi bashkëveprimi. Kutitë kanë pjesët lidhëse që paraqesin aftësitë për bashkëveprim. Pra kutitë përmbajnë ndërfaqen e procesit. Dy procese 31

40 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI bashkëveprojnë vetëm nëse pjesët lidhëse të kutive që i paraqesin kanë përputhshmëri bashkëveprimi. Përputhshmëria për bashkëveprim përcaktohet nga përdoruesi. Prania e përputhshmërisë në këtë algjebër dhe përdorimi i saj për të vendosur nëse një reaksion bashkëveprimi mund të ndodhë ose jo, është në funksion të modelimit të papërcaktueshmësisë së sjelljes të sistemeve biologjike. Edhe kjo algjebër lejon vetëm paraqitjen e reaksioneve binare, prandaj reaksione me më shumë sesa dy substanca nuk mund të paraqiten drejtpërdrejt. Programi që lejon ndërtimin e modeleve me Beta Binder dhe simulimin e tyre me qëllim analizën e sistemeve është BetaWB (Dematté et al., 2008). 3.3 Gjuha BlenX BlenX (Dematté et al., 2008) është ideuar për trajtimin formal të kompleksitetit të ndërveprimit proteinë-proteinë. Në themelin e saj qëndrojnë konceptet e algjebrës Beta Binder. BlenX përdor të njëtin abstragim si Beta Binder dhe i paraqet substancat biologjike që marrin pjesë në reaksione si kuti me aftësi të përcaktuara bashkëveprimi me njësi të tjera. Edhe tek BlenX bashkëveprimi varet nga niveli i përputhshmërisë së përcaktuar për proceset. Elementët specifikë të gjuhës, të cilat janë të frymëzuara nga konteksti i sistemeve biologjike dhe që lidhen ngushtë me të janë: komplekset: kutitë krijojnë ose prishin lidhje përmes ndërfaqeve të tyre (aftësive të lidhjes) dhe të formojnë grafe të cilët quhen komplekse. Lidhjet ndërmjet kutive paraqesin linjën e komunikimit ekskluziv të tyre. Krijimi dhe prishja e lidhjeve ndërmjet kutive realizohet me mekanizma që bazohen tek përputshmëria e përcaktuar tek Beta Binder. prioriteti: prioriteti është përcaktuar në BlenX si mekanizëm për paraqitjen e veprimeve të përbëra si sekuenca veprimesh më të thjeshta. Prioriteti është një numër natyror pozitiv që shoqëron veprimet. Një numër më i madh tregon prioritet më të lartë. ngjarjet: ngjarjet në BlenX paraqesin rregulla që lejojnë dhe përcaktojnë zëvendësimin e një bashkësie kutish me një bashkësi tjetër kutish. Ngjarjet janë thelbësore për modelimin e dinamikave të zinxhirëve të reaksioneve jo elementarë (pra reaksioneve jo binare). kushtet: kushtet lejojnë përcaktimin e rrethanave të veçanta që lejojnë ose pengojnë ndodhjen e veprimeve të caktuara. BlenX është e pajisur me mekanizmat e nevojshëm për modelimin e sjelljeve të rastit të sistemeve. Këto mekanizma përdoren për përcaktimin e probabilitetit dhe shpejtësisë së ndodhjes së reaksioneve. 32

41 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (x 1, 1 ) P Figurë 3.6: Bio-proces Objekti që përfaqëson procesin në BlenX është kutia, e cila ka ndërfaqen e saj dhe një proces të brendshëm. Kutia quhet bio-proces, m.q.s. procesi i paraqitur prej saj përfaqëson në fakt substanca biologjike. Ndërfaqja përcakton aftësitë ndërvepruese të bio-procesit me bio-procese të tjera. Elementët e ndërfaqes përgjegjëse për këtë janë portat e kutisë. Procesi i brendshëm kodon mekanizimin e ndryshimit të strukturës së brendshme të një bio-procesi si pasojë e bashkëveprimeve. Në këtë kontekst, një proteinë mund të paraqitet si një bio-proces (kuti), terrenet e saj si ndërfaqe, ndërsa gjendjet nëpër të cilat ajo kalon si procesi i brendshëm. Grafikisht, kutitë paraqiten si në figurën 3.6, në të cilën P është procesi i brendshëm që përshkruan sjelljen e bio-procesit. P lejon programimin e përgjigjeve të kutisë ndaj sinjaleve të mjedisit të jashtëm. Porta 1 tregon bashkëveprimin e mundshëm të bio-procesit duke u bazuar tek koncepti i përputhshmërisë. Emri i veprimit x 1 përdoret nga procesi P për të modifikuar kutinë ose për ndërvepruar nëpërmjet portave respektive me bioprocese të tjerë. Bio-procesi mund të ketë më shumë sesa një portë të tillë. Përcaktimi i procesit P bëhet sipas stilit të algjebrave të proceseve. Një sistem në BlenX është një bashkësi bio-procesesh që ekzekutohen paralelisht dhe që mund të bashkëveprojnë, të bashkohen përmes ndërfaqeve të tyre dhe të formojnë komplekse. Dinamika e një sistemi në BlenX (pra mënyra sesi ai ndryshon dhe sesi ai sillet) përcaktohet nga mënyra sesi ndërveprojnë dhe ndryshojnë bio-proceset dhe kjo përshkruhet nga semantika operacionale e gjuhës. Primitivat bazë të BlenX janë: Hyrje: x?(y) x?(). Bio-procesi merr sinjale nga mjedisi i jashtëm përmes portës (kanalit) x. Sinjalet (të dhënat) ruhen në ndryshoren y. Dalje: x!(y) x!(). Bio-procesi i dërgon mjedisit të jashtëm mesazhin (të dhënat) e ruajtura në ndryshoren y. Komunikimi i bio-procesit me mjedisin realizohet përmes portës x. Ndryshim: ch(x, A) ch(r, x, A). Ky veprim ndryshon ndërfaqen e bioprocesit duke ndryshuar portën nga x në A. Ky veprim shkakton vonesë në ekzekutimin e bio- Vonesë: delay(r). procesit. Ndërprerje procesi: die(r). Ky veprim eleminon kutinë që paraqet bioprocesin. 33

42 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (x, E ) (y, S ) E = x!sinjal S = y?sinjal.ch(y, P ) Figurë 3.7: Bio-procesi i kompleksit enzimë-substrat Ekspozim procesi: expose(x s, A) expose(r, x s, A). dukshme një ndërfaqe të re për bio-procesin. Ky veprim bën të Fshehje: hide(x) hide(r, x). Veprimi e ndryshon ndërfaqen e bio-procesit duke fshehur portën. Veprimi e ndryshon ndërfaqen e bio- Shfaqje: unhide(x) unhide(r, x). procesit duke shfaqur portën. Vlera r që shoqëron shumicën e veprimeve më sipër është vlerë numerike që përcakton ritmin e ndodhjes së veprimeve. Përdorimi i komplekseve Tek reaksionet që katalizohen nga enzimat, enzimat dhe substratet formojnë komplekse molekulare të ndërmjetme. Në BlenX kjo dukuri modelohet si kompozimi i dy kutive E dhe S dhe paraqitet me shprehjen E S, ku E paraqet enzimën, ndërsa S paraqet substratin. Procesi i brendshëm i enzimës është i trajtës x!sinjal dhe modelon faktin që E dërgon sinjale përmes portës (x, E ). Ky është një veprim i vazhdueshëm, prandaj përcakohet simboli * si tregues i përsëritjes. Përdorimi i tij siguron që procesi E dërgon sinjale sa herë që duhet, d.m.th. sa herë që enzima dhe substrati bashkëveprojnë. Procesi i brendshëm S është i trajtës y?sinjal dhe modelon faktin që S pret për sinjal në portën (y, S ). Përmes veprimit ch(y, P ) ky sinjal aktivizon portën P. Bio-proceset përkatëse paraqiten në figurën 3.7. Formimi i kompleksit të ndërmjetëm enzimë - substrat kërkon bashkëveprimin e proceseve E dhe S në dy portat E dhe S. BlenX përcakton funksionin simetrik që për një çift të dhënë portash kthen një treshe vlerash, e cila përcakton kapacitetin e lidhjes, prishjes së lidhjes dhe komunikimit të dy portave. P.sh. për portat E dhe S funksioni, të cilin po e shënojmë me α, do të ishte: α( E, S ) = (1, 1, 1) Vlerat 1 tregojnë që të tre llojet e veprimeve të sipërpërmendura janë të lejueshme për portat E dhe S. Për të penguar ndonjë nga veprimet duhet të vendoset vlera zero. Funksioni më lart përcakton që enzima dhe substrati mund të bashkëveprojnë në reaksionin E S, si në figurën 3.8. Dy bio-proceset krijojnë lidhje tek portat E dhe S, të cilën mund ta përdorin vetëm ato. Vlerat e përcaktuara tek funksioni α tregojnë që lidhja e krijuar mund të prishet, si në 34

43 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (x, E ) (y, S ) (x, E ) (y, S ) E = x!sinjal S = y?sinjal.ch(y, P ) E = x!sinjal S = y?sinjal.ch(y, P ) Figurë 3.8: Reaksioni E S (x, E ) (y, S ) (x, E ) (y, S ) E = x!sinjal S = y?sinjal.ch(y, P ) E = x!sinjal S = y?sinjal.ch(y, P ) Figurë 3.9: Prishja e lidhjes së dy bio-proceseve figurën 3.9. Megjithatë, kompleksi enzimë-substrat mund të modifikohet dhe të çojë drejt prodhimit të produktit të reaksionit. Në BlenX ky rast modelohet si një komunikim përmes lidhjes së krijuar në dy portat e proceseve respektive, i shoqëruar me ndryshimin e portës së ndërfaqes (y, S ). Procesi *x!sinjal vazhdon të dërgojë sinjale përmes ndërfaqes (x, E ), ndërsa procesi (y?sinjal.ch(y, P )) mund të marrë sinjal në portën (y, P ) dhe menjëherë më pas aktivizon veprimin e ndryshimit të portës (e paraqitur kjo me simbolin. ). Ky komunikim paraqitet në figurën Procesi E nuk ndryshon në këtë rast, sepse prania e operatorit * përcakton që procesi të vazhdojë të sillet si x!sinjal. Procesi i brendshëm S = ch(y, P ) realizon ndryshimin e portës nga S në P, duke modeluar kështu kompletimin e transformimit të substratit S në produktin P. Ky transformim paraqitet nga reaksioni i paraqitur në figurën Procesi nil paraqet procesin bosh. Procesi bosh modelon përfundimin e veprimeve (gjendje përfundimtare). Hapi i fundit i reaksionit të katalizuar nga enzima është prodhimi i produktit dhe rigjenerimi i sasisë fillestare të enzimës. Prishja e lidhjes mes kutisë E dhe kutisë S përcaktohet nga funksioni α: α( E, P ) = (0, 2, 0). Vlera e funksionit tregon që çdo lidhje që krijohet mes portave E dhe P do të prishet. Vlerat zero në pozicionin e parë dhe të tretë përcakojnë që në portat E dhe P nuk mund të krijohen lidhje dhe nuk mund të ndodhin bashkëveprime (x, E ) (y, S ) (x, E ) (y, S ) E = x!sinjal S = y?sinjal.ch(y, P ) E = x!sinjal S = ch(y, P ) Figurë 3.10: Ndryshimi i portës së bio-procesit pas marrjes së sinjalit 35

44 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (x, E ) (y, S ) (x, E ) (y, P ) E=*x!sinjal S = ch(y, P ) E = x!sinjal P = nil Figurë 3.11: Bio-procesi i ndryshuar mes proceseve përkatëse. Vlera në pozicionin e dytë është 2 dhe jo 1. Ky është shembulli i përdorimit të prioritetit dhe do të thotë që ky veprim ka prioritet më të lartë sesa veprimet me vlerë 1. Sjellja e një sistemi në BlenX mund të paraqitet dhe interpretohet nëpërmjet tërësisë së gjendjeve dhe kalimeve të mundshme nga njëra gjendje në tjetrën. P.sh. nëse supozojmë një sistem E 1 E 2 S 1 S 2 ku dy enzima dhe dy substrate ekzistojnë dhe veprojnë duke u kombinuar paralelisht, atëherë duke u nisur nga gjendja fillestare (pra nga gjendja kur fillon reaksioni) sistemi mund të kalojë në katër gjendje. Këto gjendje përcaktohen nga të gjitha kombinimet e mundshme të lidhjeve të enzimave me substrateve. Sistemi kalon nga njëra gjendje në tjetrën nëse ndodh ndonjë nga reaksionet e mundshme. Tërësia e gjendjeve të sistemit dhe kalimet e mundshme paraqiten nëpërmjet një grafi të orientuar. Kulmet e grafit janë gjendjet e sistemit, ndërsa brinjët lidhin kulmet që paraqesin gjendje të arritshme nga njëra-tjetra. Figura 3.12 paraqet grafin e sistemit të sipërpërmendur. Në të paraqiten edhe gjendjet e prishjes së lidhjes së enzimës me substratin (procesi S 1 ) dhe gjendja e prodhimit të produktit përfundimtar P të reaksionit. Reaksionet mund të zhvillohen ose të pavarur nga njëri tjetri, ose duke konkuruar me njëri tjetrin. Në botën reale, proceset që shkaktojnë modifikime të brendshme të një kompleksi konkurojnë vazhdimisht me elementët mjedisorë dhe kjo çon drejt prishjes së kompleksit. Për të modeluar dukurinë e pengimit të ndodhjes së reaksioneve, modelet në BlenX mund të përdorin një proces ndalues i cili ekziston paralelisht me procesin e enzimës dhe procesin e substratit. Kutia që do të paraqesë këte proces duhet të ketë në ndërfaqen e saj portën (x, I ) dhe funksioni α është α( E, I ) = (1, 1, 0). Në këtë mënyrë përcaktohet që procesi I mund të lidhet me enzimën E, duke penguar krijimin e kompleksit të ndërmjetëm enzimë-substrat. Komunikimi Komunikimi në BlenX mund të ndodhë përmes lidhjeve që krijohen mes portave të kutive kur vlerat e funksionit α për lidhjen dhe prishjen e lidhjes janë jo zero. Megjithatë, BlenX lejon komunikimin edhe kur funksioni α përcakton treshen (0, 0, n), ku n 0. Komunikimi në këtë rast ndodh pa pasur nevojë për të krijuar lidhje mes portave respektive të proceseve. Ky është rasti kur bashkëveprimi i enzimës dhe substratit ndikon në krijimin e produktit të reaksionit pa pasur të nevojshme krijimin e kompleksit të ndërmjetëm enzimësubstrat. 36

45 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI E 1 E 2 S 1 S 2 E 1 S 1 E 2 S 2 E 1 S 2 E 2 S 1 E 1 E 2 S 1 S 2 E 1 E 2 S 2 S 1 E 1 S E 2 S 2 E 1 S 1 E 2 S 2 P E 1 E 2 S 2 P E 1 E 2 S 2 Figurë 3.12: Gjendjet dhe kalimet e mundshme të sistemit me dy enzima dhe dy substrate (x, E ) (y, S ) (x, E ) (y, P ) E=*x!sinjal S = y?sinjal.ch(y, P ) E = x!sinjal S = ch(y, P ) Figurë 3.13: Shndërrimi i bio-proceseve të enzimës dhe substratit. Nëse për reaksionin me enzima të përcaktuar më parë do të përcaktonim afrimitetet e substancave më treshen: α( E, S ) = (0, 0, 1) atëhere sistemi fillestar i përbërë nga një instancë e enzimës dhe një instancë e substratit do të evolojë si në figurën Dy bio-proceset mund të krijojnë komunikim të brendshëm, pa pasur nevojë të krijojnë një lidhje në portat e përputhshme. Më pas, bio-procesi S mund të ekzekutojë veprimin ch(y, P ) që e transformon në procesin P = nil, i cili paraqet produktin përfundimtar të reaksionit. Bio-proceset paraqiten në figurën Ngjarjet Sistemet biologjike janë shpesh shumë komplekse për t u paraqitur vetëm me reaksione elementare. Reaksionet elementare janë reaksione që nuk paraqesin ndonjë mekanizëm të ndërmjetëm në mekanizmat e njohur biologjikë. (x, E ) (y, S ) (x, E ) (y, P ) E=*x!sinjal S = ch(y, P ) E = x!sinjal P = nil Figurë 3.14: Prodhimi i produktit përfundimtar të reaksionit. 37

46 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (x, E ) (y, S ) (y, ES ) (y, P ) E e = nil S e = nil ES e = nil P e = nil Figurë 3.15: Pjesëmarrësit në reaksionin enzimatik. (x, E ) (y, S ) (y, ES ) E e = nil S e = nil ES e = nil Figurë 3.16: Formimi i kompleksit të ndërmjetëm. Për të trajtuar raste të tilla gjuha BlenX ofron ngjarjet. Ngjarjet implementojnë bashkësi rregullash të cilat lejojnë zëvendësimin e një bashkësie kutish me një bashkësi tjetër. Reaksioni i përshkruar në paragrafët e mëparshëm mund të modelohet edhe nëpërmjet ngjarjeve. Enzima, substrati, komplekset e ndërmjetme molekulare dhe produkti do të paraqiteshin si kuti të veçanta, si në figurën Konfigurimi fillestar i sistemit do të ishte E e S e. Bashkimi dhe ndarja e enzimës me substratin mund të modelohet me dy ngjarje të ndryshme. E para zëvendëson konfigurimin E e S e me ES e dhe kjo do të thotë që kutia që paraqet enzimën dhe kutia që paraqet substratin zëvendësohen me një kuti që paraqet kompleksin e krijuar prej tyre, siç tregohet në figurën Ngjarja e dytë transformon kompleksin e ndërmjetëm ES e dhe prodhon substancën produkt të reaksionit, pra kutia ES e zëvendësohet me kutitë P e dhe E s, që paraqesin procesin e përbërë P e E s. Këto veprime paraqiten në figurat 3.17 dhe Ngjarjeve mund t u caktohen prioritete. Në shembullin e mësipërm ngjarjet kanë të njëjtin prioritet. Ngjarjet mund të përdoren të kombinuara me komplekset dhe komunikimet. Përdorimi i ngjarjeve mund të kontrollohet përmes proceseve të brendshëm ose ndërfaqeve në mënyrë të tillë që ngjarjet të ndodhin vetëm pasi të kenë ndodhur disa hapa të caktuar të reaksionit. Strategjitë e ndryshme të modelimit dhe përdorimi i kombinuar i tyre lejojnë kalimin nga një nivel abstragimi në tjetrin, në varësi të informacionit dhe njohurive në dispozicion për sistemin biologjik. (y, ES ) (x, E ) (y, S ) ES e = nil S e = nil ES e = nil Figurë 3.17: Hapi i parë i transformimit të kompleksit të ndërmjetëm. 38

47 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI (y, ES ) (x, E ) (y, P ) ES e = nil S e = nil P e = nil Figurë 3.18: Hapi i dytë i transformimit të kompleksit të ndërmjetëm. Prodhimi i substancës produkt. biosinteza e valinës biosinteza e cistinës glikolizë 3-metil-2-oxobutanoate L-cistinë piruvat L-glutamat ilve L-cistinë desulfurazë 2-oxoglutarat iscs, sufs S-sulfanyl- [L-cistinë desulfurazë] L-glutamat 2-oxoglutarat alac alaa piruvat 3-metil-2-oksibutanoat L-valinë avta L-alaninë dadx, alr D-alaninë Figurë 3.19: Rrjeti i reaksioneve të biosintezës së alaninës tek E.coli Modelimi në BlenX i reaksioneve qelizore të sintezës së alaninës tek E.Coli K-12 dhe simulimi i tyre Aminoacidet luajnë rol thelbësor në ndërtimin e proteinave dhe në reaksionet metabolike. Sinteza e tyre kryhet në prani të substancave që ofrojnë grupe nitrogjeni. Tek kafshët këtë rol e luan glutamati ose glutamina. Gjatë sintezës së aminoacideve grupi α amino vjen nga reaksioni i transaminimit i cili transferon grupin amino nga glutamati tek ndonjë α ketoacid pranues. Alanina është një aminoacid α dhe izomeri L i saj është një nga 20 aminoacidet që ndërtojnë proteinat. Biosinteza e alaninës tek E.Coli K-12 ndodh përmes tre reaksioneve të veçanta, të cilat janë reaksione enzimatike dhe që formojnë rrjetin e reaksioneve si në figurën 3.19 (BioCyc). Tre reaksionet e veçanta të cilat kontribojnë në prodhimin e alaninës janë: Biosinteza e Alaninës I. Në këtë reaksion ndodh transferimi i një grupi amino nga një molekulë α-ketoisovalerat dhe nga një molekulë L-glutamat. Si rezultat formohet një molekulë α-ketoglutarat dhe një molekule L-valinë. Ky reaksion ndodh në praninë e enzimës Transaminazë B (ilve). Nga L-glutamati i krijuar 39

48 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI x:e 1 x:s 1 x:s 2!e?().Enzimë Enzimë Substrat 1 Substrat 2 Figurë 3.20: Trajta e përgjithshme e bio-proceseve të reaksioneve enzimatike të biosintezës së alaninës. dhe nga një molekulë piruvat largohet përsëri një grup amino dhe formohet L-alaninë dhe α-ketoisovalerat. Ky reaksion zhvillohet në praninë e enzimës Transaminazë C (acta). Biosinteza e Alaninës II. Ky reaksion realizon konvertimin e acidit α-ketopiruvat në α-aminoacidin korrespondues L-alaninë. Konvertimi ndodh përmes procesit të transaminimit. Reaksioni realizohet në prani të enzimës glutamat-piruvat aminotransferazë (alac) dhe në prani të L-glutamat, që luan rolin e dhuruesit të grupit amino. Biosinteza e Alaninës III. Ky reaksion katalizohet nga enzima cistinë desulfurazë (iscs) dhe shndërron L-cistinën në L-alaninë. Lista e plotë e reaksioneve që ndodhin është: 2-keto-izovalerat + L-glutamat piruvat + L-valinë L-cistinë desulfurazë + L-cistinë L-glutamat + piruvat L-alaninë ilve L-valinë + 2 ketoglutarat (3.1) avta L-alaninë + 2-keto-izovalerat (3.2) iscs L-alaninë + S-sulfanil-[L-cistinë] (3.3) alab 2-ketoglutarat + L-alaninë (3.4) dadx,alr D-alaninë (3.5) Modeli në BlenX i sistemit të reaksioneve Reaksionet e mësipërme janë të trajtës: E + S 1 ES 1 E P 1 E + P 1 + E + P 2 EP 2 E S 2 S 2 Secila substancë e veçantë e reaksioneve do të paraqitet nga një bio-proces. Siç u trajtua gjerësisht më parë, në BlenX, bio-proceset e reaksioneve enzimatikë kanë trajtën si në figurën Përcaktimi i proceseve të brendshme është: Enzimë = x?().ch(x, E 2 ).x?().ch(x, E 1 ).ep!().nil (3.6) Substrat 1 = x!().ch(x, P 1 ).nil (3.7) Substrat 2 = x!().ch(x, P 2 ).nil (3.8) 40

49 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI Ekuacioni 3.6 përcakton që bio-procesi që paraqet enzimën e reaksionit ka aftësi të dërgojë mesazhe përmes portës x të tipit E 1. Pas dërgimit të mesazhit, bioprocesi e ndryshon portën në E 2 dhe mund të vazhdojë të dërgojë mesazhe përmes saj. Dërgimi i mesazhit nga porta e tipit të dytë shkakton ndryshimin e portës në portën E 1 (pra enzima kthehet në gjendjen fillestare). Më pas ajo pret për mesazhe nga mjedisi i jashtëm në portën ep. Mesazhi që pret në këtë portë sinjalizon përfundimin e reaksionit, prandaj bio-procesi shndërrohet në procesin bosh nil. Ekuacionet 3.7 dhe 3.8 modelojnë faktin që substratet 1 dhe 2 presin për mesazhe nga mjedisi i jashtëm në portën x dhe pasi marrin mesazhe ndryshojnë portën e komunikimit në P 1 dhe P 2 respektivisht. Ata shndërrohen në proceset që paraqesin produktin e reaksionit. Për të modeluar reaksionet e biosintezës së alaninës përcaktojmë bio-proceset më poshtë: 1. b ilve. Ky bio-proces modelon enzimën valinë transaminasë ilve në reaksionin e parë. Ndërfaqja e tij ka një portë së cilës i përcaktojmë tipin t ive nat glut. 2. b glut. Ky bio-proces modelon substratin L-glutamat në reaksionin e parë. Ndërfaqja e tij përcaktohet me një portë të tipit t glut ilve nat. 3. b kivr. Ky bio-proces modelon substratin 2-keto-isovalerat, i cili është substrati i dytë i reaksionit të parë. Për të kemi përcaktojmë portën e tipit t kivr ilve mod. 4. b avta. Ky bio-proces modelon enzimën avta që vepron në reaksionin e dytë. Ndërfaqja e tij përcaktohet me një portë të tipit t avta nat pyr 5. b pyr. Ky bio-proces modelon substratin e parë piruvat të reaksionit të dytë. Ndërfaqja e tij përcaktohet me një portë të tipit t pyr avta nat. 6. b iscs. Ky bio-proces modelon enzimën iscs të reaksionit të tretë. Ai pajiset me një portë të tipit t iscs nat plcys. 7. b plcys. Ky bio-proces modelon substratin L cysteine të reaksionit të tretë. 8. b cys. Ky bio-proces modelon substratin e dytë të reaksionit të tretë. 9. b alr. Ky bio-proces modelon enzimën alr të reaksionit të katërt. 10. b dala. Ky bio-proces modelon D-alaninën e reaksionit të katërt. Përcaktimi në BlenX i bio-proceseve dhe i proceseve të brendshme të tyre paraqitet më poshtë: 41

50 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI l e t b i l v e : bproc = #( x, t i l v e n a t g l u t ) [ r e p ep? ( ). p b i l v e m o d p b i l v e m o d ] ; l e t b g l u t : bproc = #( x, t g l u t i l v e n a t ) [ x! ( ). ch ( x, t k g r ). n i l ] ; l e t b k i v r : bproc = #( x, t k i v r i l v e m o d ) [ x! ( ). ch ( x, t v a l ). x! ( ). ch ( x, t a l a ). x! ( ). ch ( x, t d a l a ). n i l ] ; l e t p b i l v e r e s : pproc = x? ( ). ch ( x, t i l v e n a t g l u t ). ep! ( ). n i l ; l e t p b i l v e m o d : pproc = x? ( ). ch ( x, t i l v e m o d k i v r ). p b i l v e r e s ; l e t b a v t a : bproc = #( x, t a v t a n a t p y r ) [ r e p ep? ( ). p b a v t a m o d p b a v t a m o d ] ; l e t b p y r : bproc = #( x, t p y r a v t a n a t ) [ x! ( ). ch ( x, t k i v r ). n i l ] ; l e t p b a v t a r e s : pproc = x? ( ). ch ( x, t a v t a n a t p y r ). ep! ( ). n i l ; l e t p b a v t a m o d : pproc = x? ( ). ch ( x, t a v t a m o d v a l ). p b a v t a r e s ; l e t b i s c s : bproc = #( x, t i s c s n a t p l c y s ) [ r e p ep? ( ). p b i s c s m o d p b i s c s m o d ] ; l e t b p l c y s : bproc = #( x, t p l c y s i s c s n a t ) [ x! ( ). ch ( x, t p s u l f ). n i l ] ; l e t b c y s : bproc = #( x, t c y s i s c s m o d ) [ x! ( ). ch ( x, t a l a ). x! ( ). ch ( x, t d a l a ). n i l ] ; l e t p b i s c s r e s : pproc = x? ( ). ch ( x, t i s c s n a t p l c y s ). ep! ( ). n i l ; l e t p b i s c s m o d : pproc = x? ( ). ch ( x, t i s c s m o d c y s ). p b i s c s r e s ; l e t b a l r : bproc = #( x, t a l r a l a ) [ r e p x? ( ). n i l ] ; l e t b d a l a : bproc = #( x, t d a l a ) [ n i l ] ; l e t p b a l a b r e s : pproc = x? ( ). ch ( x, t a l a b n a t g l u t ). ep! ( ). n i l ; l e t p b a l a b m o d : pproc = x? ( ). ch ( x, t a l a b m o d p y r ). p b a l a b r e s ; / / a f t e s i t e p e r l i d h j e, k r i j i m kompleksi dhe / / p r i s h j e l i d h j e t e bio p r o c e s e v e ( t g l u t i l v e n a t, t i l v e n a t g l u t, 1., 1., 1. ) ( t k i v r i l v e m o d, t i l v e m o d k i v r, 1., 1., 1. ), ( t k g r, t i l v e m o d k i v r, 0., 1., 0. ), ( t v a l, t i l v e n a t g l u t, 0., 1., 0. ) ( t p y r a v t a n a t, t a v t a n a t p y r, 1., 1., 1. ), ( t v a l, t a v t a m o d v a l, 1., 1., 1. ), ( t k i v r, t a v t a m o d v a l, 0., 1., 0. ), ( t a l a, t a v t a n a t p y r, 0., 1., 0. ) ( t p l c y s i s c s n a t, t i s c s n a t p l c y s, 1., 0., 1. ), ( t c y s i s c s m o d, t i s c s m o d c y s, 1., 0., 1. ), ( t p s u l f, t i s c s m o d c y s, 0., 1., 0. ), ( t a l a, t i s c s n a t p l c y s, 0., 1., 0. ), ( t a l r a l a, t a l a, 1., 1., 1. ), ( t a l r a l a, t d a l a, 0., 1., 0. ) Bio-proceset b glut (substrat) dhe b ilve (enzimë) janë përcaktuar me aftësi lidhjeje (vlera 1 në funksionin përcaktues), prandaj ata mund të formojnë kompleks molekular. Pas formimit të kompleksit, ata mund të kryejnë një komunikim të brendshëm në kanalin x. Menjëherë pas këtij komunikimi, procesi b glut kryen veprimin ch(x, t kgr) dhe pushon së vepruari. Si rezultat është prodhuar 2-ketoglutarate. Bio-procesi b ilve që paraqet enzimën ilve e ndërron tipin e portës së komunikimit në të tipit t ilve mod kivr, pasi ka dërguar mesazh në mjedisin e jashtëm. Pas këtij ndryshimi, bio-procesi mund të lidhet me bio-procesin b kivr (i cili paraqet substratin e dytë në reaksion). Aftësinë e lidhjes së dy bio-proceseve e përcakton vlera 1 e funksionit përkatës. Enzima dhe 2- ketoizovalerati formojnë kompleks dhe komunikojnë. Rrjedhimisht, enzima kryen veprimin ch(x, t ilve nat glut) i cili ia ndërron aftësinë e lidhjes enzimës në të tipit t ilve nat glut. I gjithë procesi mund të përsëritet. 2-ketoizovalerati kryen veprimin ch(x,t val) dhe në këtë moment është formuar produkti i këtij reaksioni që është L-valina. 42

51 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI Reaksioni i dytë në të cilin vepron piruvati me L-valinën, në prani të avta dhe formohet L-alaninë dhe 2-keto-izovalerat është reaksion i tipit me shumë substrate. Substrati i parë është piruvati, ndërsa i dyti është L-valina që u krijua gjatë reaksionit të parë. Bio-procesi b avta që përfaqëson enzimën dhe bio-procesi b pyr që përfaqëson piruvatin formojnë kompleks molekular (kjo aftësi përcaktohet nga vlera 1 e funksionit përkatës). Më pas, edhe substati e ndryshon portën në të tipit t kivr edhe enzima ndryshon portën në të tipit b avta mod. Për këto dy tipe portash funksioni përcakton vlerën 0 për formimin e komplekseve dhe 1 për prishjen e lidhjes. Rrjedhimisht ndodh prishja e lidhjes së kompleksit dhe prodhohet produkti i parë i reaksionit që është 2- keto-izovalerati. Enzima e paraqitur nga bio-procesi b avta mund të lidhet me L-vaninën e paraqitur nga bio-procesi b kivr, prandaj dhe aftësia e tyre për t u lidhur përmes portave përkatëse është përcaktuar 1. Kështu që, enzima dhe L-valina formojnë kompleksin, komunikojnë së brendshmi dhe më pas, bioprocesi që paraqet enzimën e ndryshon portën e lidhjes në atë të tipit fillestar, ndërsa bio-procesi që paraqet L-valinën e ndryshon në të tipit t ala (paraqitur në reaksionin e tretë). Pas këtij veprimi, aftësitë për lidhje të dy bio-proceseve janë 0, ndërsa ato të prishjes së lidhjeve 1. Rrjedhimisht, ndodh prishja e kompleksit b kivr dhe b avta. Në këtë mënyrë u arrit të paraqitet i plotë rrjeti i parë i reaksioneve të biosintezës së alaninës. Reaksionet e rrjetit të dytë të biosintezës së alaninës janë gjithashtu reaksione enzimatike me shumë substrate. Produkti i reaksioneve është L- alaninë e cila i shtohet sasisë së prodhuar nga zinxhiri i parë i reaksioneve. Ekuacionet e përcaktuara për këto reaksione modelojnë faktin që pasi prishet kompleksi enzimë-substrat (L-cistinë), bio-procesi i substatit b cys e ndryshon portën në portë të tipit t ala. Kështu arrijmë të modelojmë shtimin e L-alaninës së prodhuar nga ky reaksion tek sasia e prodhuar nga rrjeti i parë i reaksioneve. Rrjeti i tretë i reaksioneve të biosintezës së alaninës modelohet në mënyrë të ngjashme me zinxhirin e dytë. Faza e fundit e sintezës së alaninës është shndërrimi i L-alaninës në D- alaninë, në prani të enzimës përkatëse. Ky reaksion modelohet si një reaksion i thjeshtë enzimatik. Bio-procesi i enzimës ka një portë të tipit t ala. Kjo lejon që e gjithë L-alanina e prodhuar nga tre rrjetet e reaksioneve të formojë kompleks me enzimën. Ndërsa gjatë shpërbërjes së kompleksit, bio-proceset ndryshojnë portat e tyre në të tipit t dala. Për këtë tip nuk përcaktohet aftësi formimi lidhjeje me enzimën. Bio-procesi b dala paraqet produktin përfundimtar, d.m.th. D- alaninën e prodhuar. Simulimi i sistemit të reaksioneve Për modelin e reaksioneve të biosintezës së alaninës tek E.Coli K-12 janë realizuar dy simulime nëpërmjet simulatorit të platformës Beta Workbench (Dematté et al., 2008). 43

52 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI Simulimi i parë i reaksioneve bëhet duke zgjedhur të njëjtin përqëndrim molekulash për secilën substancë, përveç sasisë së enzimës alaninë racemase e cila katalizon shndërrimin e L-alaninës në D-alaninë. Sasia e saj është zgjedhur sa trefishi i sasive të tjera, mqs ajo vepron me alaninën e sintetizuar nga tre reaksionet e biosintezës. Synimi është të studiohet nëpërmjet simulimit ritmi i ndryshimit të përqëndrimit të secilës substancë të reaksionit dhe të vlerësohet sasia e alaninës së prodhuar. Ne presim që sasia e alaninës së formuar të jetë sa trefishi i sasisë së substancave pjesëmarrëse (meqenëse janë tre reaksione përgjegjëse për sintezën e saj). Me kalimin e kohës, presim që sasia e substancave hyrëse në reaksion të zvogëlohet, sasia e enzimave të mbetet e pandryshuar dhe të rritet sasia e alaninës së prodhuar. Simulimi i dytë i reaksioneve bëhet duke përgjysmuar përqëndrimin e substancave të enzimave të reaksioneve në krahasim me përqëndrimet e reaktantëve, me qëllim vlerësimin e sasisë së prodhuar të alaninës dhe kohës së nevojshme për prodhimin e saj në krahasim me simulimin e parë. Pritet që sasia e sintetizuar e alaninës të jetë sa trefishi i sasisë së substancave hyrëse, ndërsa koha e sintezës pritet të jetë më e gjatë sesa në simulimin e parë. Interpretimi i rezultateve bëhet duke përdorur komponenten Beta Plotter të platformës. Simulimi I Për këtë simulim zgjedhim sasitë e mëposhtme të molekulave për substancat që marrin pjesë në reaksion: 1000 b ilve, 1000 b glut, 1000 b kivr, 1000 b avta, 1000 b pyr, 1000 b iscs, 1000 b plcys,1000 b cys, 1000 b alab, 1000 b lglut, 1000 b pyru, 3000 b alr. Vlerat për aftësinë për bashkëveprim për substratet e enzimave zgjidhen (1, 1, 1), ndërsa ato për produktet (0, 1, 0). Këto zgjedhje janë bërë në kushtet e mungesës së vlerave të plota dhe të sakta të numrit të molekulave që marrin pjesë në reaksion. Grafiku që paraqet sasinë e sintetizuar të D-Alaninës jepet në figurën Siç duket nga grafiku, përqëndrimi i D-alaninës, i paraqitur nga kurba blu, rritet me kalimin e kohës dhe arrin vlerën përfundimtare 3000 molekula kur e gjithë L-alanina shndërrohet në izoformin D. Secili nga tre reaksionet kryesore prodhon 1000 molekula L-alaninë. Ky numër përputhet me numrin e molekulave substrat të përcaktuara në fillim. Kurbat që paraqesin formimin e produkteve të ndërmjetme nëpër reaksione përputhen në fakt me trajtën kurbave të reaksioneve enzimatike. Variacionet në numrin e molekulave dhe në vlerat e afrimiteteve shkaktuan ndryshime të pritshme të pjerrësisë së kurbave. Përqëndrimi i përgjithshëm i enzimave të reaksionit të fundit nuk ndryshon gjatë reaksionit. Ai paraqitet nëpërmjet kurbës së verdhë. Rënia fillestare e përqëndrimit tregon që molekulat e enzimës u bashkangjiten molekulave 44

53 KAPITULLI 3. MODELIMI ME ALGJEBRA PROCESI Figurë 3.21: Sinteza e alaninës, ndryshimi i përqëndrimit të substancave të reaksionit me kalimin e kohës. Figurë 3.22: Substancat që marrin pjesë në reaksion. Ngjyrat e substancave përputhen me ato të përdorura në grafikun e figurës