PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Transcription

1 PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1

2 Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti NÁZOV LIEKU Maviret 100 mg/40 mg filmom obalené tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg glekapreviru a 40 mg pibrentasviru. Pomocná látka so známym účinkom Každá filmom obalená tableta obsahuje 7,48 mg laktózy (vo forme monohydrátu laktózy). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA Filmom obalená tableta (tableta). Ružová, podlhovastá, bikonvexná filmom obalená tableta s rozmermi 18,8 mm x 10,0 mm s vyrazeným označením NXT na jednej strane. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Maviret je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) u dospelých (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Liečbu Maviretom má začať a monitorovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s infekciou HCV. Dávkovanie Odporúčaná dávka Maviretu je 300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg tablety) perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Odporúčané dĺžky liečby Maviretom u pacientov infikovaných HCV genotypu (GT) 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez nej) sú uvedené v tabuľke 1 a v tabuľke 2. Tabuľka 1: Odporúčaná dĺžka liečby Maviretom u pacientov bez predchádzajúcej liečby HCV Genotyp Všetky genotypy HCV Odporúčaná dĺžka liečby Bez cirhózy Cirhóza 8 týždňov 12 týždňov 2

3 Tabuľka 2: Odporúčaná dĺžka liečby Maviretom u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba peg-ifn + ribavirínom +/- sofosbuvirom alebo sofosbuvirom + ribavirínom Genotyp Odporúčaná dĺžka liečby Bez cirhózy Cirhóza GT 1, 2, týždňov 12 týždňov GT 3 16 týždňov 16 týždňov Pacienti, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A, pozri časť 4.4. Vynechanie dávky V prípade, že dôjde k vynechaniu dávky Maviretu, predpísanú dávku je možné užiť do 18 hodín po čase, keď mala byť užitá. Ak uplynulo od času, keď sa Maviret obvykle užíva, viac ako 18 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a ďalšiu dávku má užiť vo zvyčajnom dávkovacom režime. Pacienti by mali byť poučení, aby neužívali dvojnásobnú dávku. Ak dôjde k vracaniu do 3 hodín po podaní, má sa užiť dodatočná dávka Maviretu. Ak dôjde k vracaniu viac ako 3 hodiny po podaní, dodatočná dávka Maviretu nie je potrebná. Starší ľudia U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky Maviretu (pozri časť 5.1 a 5.2). Porucha funkcie obličiek Úprava dávky Maviretu nie je potrebná u pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie obličiek vrátane pacientov na dialýze (pozri časti 5.1 a 5.2). Porucha funkcie pečene U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Maviret sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Pacienti s transplantovanou pečeňou U pacientov s transplantovanou pečeňou sa môže Maviret používať minimálne 12 týždňov (pozri časť 4.4). U pacientov, ktorí sú infikovaní genotypom 3 a ktorí boli v minulosti liečení peg-ifn + ribavirínom +/- sofosbuvirom alebo sofosbuvirom + ribavirínom, je potrebné zvážiť 16-týždňové trvanie liečby. Pacienti so súbežnou infekciou HIV-1 Riaďte sa odporúčaniami pre dávkovanie v tabuľkách 1 a 2. Odporúčania pre dávkovanie s antivirotikami na liečbu HIV, pozri časť 4.5. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť Maviretu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania Na perorálne použitie. Pacientov je potrebné poučiť, aby prehltli tablety vcelku s jedlom, nežuli ich, nedrvili ani nelámali, pretože to môže zmeniť biologickú dostupnosť liečiv (pozri časť 5.2). 3

4 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Súbežné užívanie s liekmi obsahujúcimi atazanavir, atorvastatín, simvastatín, dabigatranetexilát, etinylestradiol, silné induktory P-gp a CYP3A (napr. rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoín a primidón) (pozri časť 4.5). 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Reaktivácia vírusu hepatitídy B Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivirotikami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu hepatitídy B (HBV), z ktorých niektoré boli smrteľné. U všetkých pacientov sa má pred začatím liečby uskutočniť skríning HBV. U pacientov, ktorí sú súčasne infikovaní vírusom HBV/HCV, je riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a liečení podľa súčasných klinických odporúčaní. Pacienti s transplantovanou pečeňou Bezpečnosť a účinnosť Maviretu u pacientov s transplantovanou pečeňou ešte nebola vyhodnotená. Liečba Maviretom sa má u tejto populácie v súlade s odporúčaným dávkovaním (pozri časť 4.2) riadiť posúdením potenciálnych prínosov a rizík pre každého pacienta. Porucha funkcie pečene Maviret sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2). Pacienti, u ktorých zlyhal predchádzajúci režim s inhibítorom NS5A a/alebo NS3/4A Pacienti infikovaní genotypom 1 (a veľmi obmedzený počet pacientov infikovaných genotypom 4), u ktorých zlyhali predchádzajúce režimy, ktoré môžu vyvolať rezistenciu na glekaprevir/pibrentasvir, boli skúmaní v štúdii MAGELLAN-1 (časť 5.1). Riziko zlyhania bolo v súlade s očakávaním najvyššie u pacientov vystavených obom triedam. Algoritmus rezistencie predpovedajúci riziko zlyhania podľa východiskovej rezistencie nebol stanovený. Akumulácia rezistencie na dve triedy liekov bola v štúdii MAGELLAN-1 hlavným zistením u pacientov, u ktorých zlyhala opakovaná liečba glekaprevirom/pibrentasvirom. Pre pacientov infikovaných genotypmi 2, 3, 5 alebo 6 nie sú údaje o opakovanej liečbe k dispozícii. Maviret sa neodporúča na opätovnú liečbu pacientov s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A. Liekové interakcie Súbežné podávanie sa neodporúča s niekoľkými liekmi, ako je podrobne uvedené v časti 4.5. Laktóza Maviret obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy laponského typu alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek. 4

5 4.5 Liekové a iné interakcie Možný účinok Maviretu na iné lieky Glekaprevir a pibrentasvir sú inhibítory P-glykoproteínu (P-gp), proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) a polypeptidu transportujúceho organický anión (OATP) 1B1/3. Súbežné podávanie s Maviretom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. dabigatranetexilát, digoxín), BCRP (napr. rosuvastatín) alebo OATP1B1/3 (napr. atorvastatín, lovastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín). Špecifické odporúčania týkajúce sa interakcií s citlivými substrátmi P-gp, BCRP a OATP1B1/3 pozri v tabuľke 3. Pre iné substráty P-gp, BCRP alebo OATP1B1/3 môže byť potrebná úprava dávky. Glekaprevir a pibrentasvir sú slabé inhibítory cytochrómu P450 (CYP) 3A a uridín glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 in vivo. Klinicky významné zvýšenie expozície neboli pozorované pre citlivé substráty CYP3A (midazolam, felodipín) alebo UGT1A1 (raltegravir) pri podávaní s Maviretom. Tak glekaprevir, ako aj pibrentasvir inhibujú exportnú pumpu žlčových solí (BSEP) in vitro. Neočakáva sa významná inhibícia CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K. Pacienti liečení antagonistami vitamínu K Vzhľadom na to, že sa funkcia pečene môže počas liečby Maviretom meniť, odporúča sa dôkladné monitorovanie hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR). Možný účinok iných liekov na Maviret Použitie so silnými induktormi P-gp/CYP3A Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp a CYP3A (napr. rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoín a primidón), môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie glekapreviru alebo pibrentasviru a môžu viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu alebo k strate virologickej odpovede. Súbežné podávanie takýchto liekov s Maviretom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie Maviretu so stredne silnými induktormi P-gp/CYP3A môže znížiť plazmatické koncentrácie glekapreviru a pibrentasviru (napr. oxkarbazepín, eslikarbazepín, lumakaftor, krizotinib). Súbežné podávanie stredne silných induktorov sa neodporúča (pozri časť 4.4). Glekaprevir a pibrentasvir sú substrátmi efluxných transportérov P-gp a/alebo BCRP. Glekaprevir je tiež substrátom transportérov hepatálnej absorpcie OATP1B1/3. Súbežné podávanie Maviretu s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a BCRP (napr. cyklosporín, kobicistát, dronedarón, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) môže spomaliť vylučovanie glekapreviru a pibrentasviru, a tým zvýšiť plazmatickú expozíciu antivirotík. Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1/3 (napr. elvitregravir, cyklosporín, darunavir, lopinavir) zvyšujú systémové koncentrácie glekapreviru. Zistené a iné potenciálne liekové interakcie Tabuľka 3 uvádza pomocou metódy pomeru priemerov najmenších štvorcov (90 % interval spoľahlivosti) vplyv na koncentráciu Maviretu a niektorých bežných súbežne podávaných liekov. Smer šípky udáva smer zmeny v expozíciách (C max, AUC a C min ) v prípade glekapreviru, pibrentasviru a súbežne podávaného lieku = zvýšenie (o viac ako 25 %), = zníženie (o viac ako 20 %), = žiadna zmena (zníženie rovnajúce sa alebo menšie ako 20 % alebo zvýšenie rovnajúce sa alebo menšie ako 25 %)). Toto nie je uzavretý zoznam. 5

6 Tabuľka 3: Interakcie medzi Maviretom a inými liekmi Liek podľa terapeutických oblastí/možný mechanizmus interakcie Účinok na hladiny lieku BLOKÁTORY RECEPTORA ANGIOTENZÍNU II Losartan 50 mg jednorazová dávka losartan 2,51 (2,00; 3,15) Valsartan 80 mg jednorazová dávka losartan karboxylová kyselina C max AUC C min 2,18 (1,88; 2,53) valsartan 1,36 (1,17; 1,58) Klinické poznámky 1,56 -- Nie je potrebná (1,28; 1,89) úprava dávky. -- 1,31 (1,16; 1,49) -- Nie je potrebná úprava dávky. (Inhibícia OATP1B1/3) ANTIARYTMIKÁ Digoxín 0,5 mg jednorazová dávka (Inhibícia P-gp) digoxín 1,72 (1,45; 2,04) ANTIKOAGULANCIÁ Dabigatranetexilát 150 mg jednorazová dávka dabigatran 2,05 (1,72; 2,44) 1,48 (1,40; 1,57) 2,38 (2,11; 2,70) -- Odporúča sa opatrnosť a monitorovanie terapeutických koncentrácií digoxínu. -- Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). (Inhibícia P-gp) ANTIKONVULZÍVA Karbamazepín glekaprevir 0,33 0, mg dvakrát (0,27; 0,41) (0,28; 0,40) denne pibrentasvir 0,50 0,49 (0,42; 0,59) (0,43; 0,55) (Indukcia P- gp/cyp3a) Fenytoín, Nesledovalo sa. fenobarbital, Očakáva sa: glekaprevir a pibrentasvir primidón ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY Rifampicín glekaprevir 6,52 8, mg jednorazová (5,06; 8,41) (7,01; 10,4) -- dávka pibrentasvir Súbežné podávanie môže viesť -- k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a je kontraindikované (pozri časť 4.3.). Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3). (Inhibícia OATP1B1/3) Rifampicín 600 mg glekaprevir 0,14 0,12 -- jedenkrát denne a (0,11; 0,19) (0,09; 0,15) pibrentasvir 0,17 0,13 -- (Indukcia P- (0,14; 0,20) (0,11; 0,15) gp/bcrp/cyp3a) LIEKY OBSAHUJÚCE ETINYLESTRADIOL Etinylestradiol EE 1,31 1,28 1,38 (EE)/norgestimát (1,24; 1,38) (1,23; 1,32) (1,25; 1,52) 35 μg/250 μg 1,44 1,45 jedenkrát denne norelgestromín (1,34; 1,54) (1,33; 1,58) norgestrel 1,54 1,63 1,75 (1,34; 1,76) (1,50; 1,76) (1,62; 1,89) EE/levonorgestrel EE 1,30 1,40 1,56 Súbežné podávanie Maviretu s liekmi obsahujúcimi etinylestradiol je kontraindikované z dôvodu rizika zvýšenia ALT 6

7 20 μg/100 μg jedenkrát denne RASTLINNÉ PRÍPRAVKY Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (Indukcia P- gp/cyp3a) (1,18; 1,44) (1,33; 1,48) (1,41; 1,72) (pozri časť 4.3). norgestrel 1,37 (1,23; 1,52) 1,68 (1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98) Nie je potrebná úprava dávky s levonorgestrelom, noretindrónom alebo norgestimátom ako antikoncepčným progestagénom. Nesledovalo sa. Očakáva sa: glekaprevir a pibrentasvir ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV Atazanavir + ritonavir 300/100 mg jedenkrát denne b glekaprevir pibrentasvir 4,06 (3,15; 5,23) 1,29 (1,15; 1,45) Darunavir + ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne Efavirenz/emtricitab ín/tenofovirdizoproxilfumarát 600/200/300 mg jedenkrát denne Elvitegravir/ kobicistat/ emtricitabín/ tenofoviralafenamid 6,53 (5,24; 8,14) 1,64 (1,48; 1,82) 14,3 (9,85; 20,7) 2,29 (1,95; 2,68) glekaprevir 3,09 (2,26; 4,20) 4,97 (3,62; 6,84) 8,24 (4,40; 15,4) pibrentasvir 1,66 (1,25; 2,21) tenofovir 1,29 1,38 (1,23; 1,35) (1,31; 1,46) Účinok efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu na glekaprevir a pibrentasvir nebol v rámci tejto štúdie priamo kvantifikovaný, ale expozície glekapreviru a pibrentasviru boli signifikantne nižšie ako historické dáta. Súbežné podávanie môže viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie s atazanavirom je kontraindikované z dôvodu rizika zvýšenia ALT (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie s darunavirom sa neodporúča. Súbežné podávanie s efavirenzom môže viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a neodporúča sa. Pri liečbe tenofovirdizoproxilfumarátom sa nepredpokladajú žiadne klinicky významné interakcie. tenofovir Nie je potrebná glekaprevir 2,50 (2,08; 3,00) 3,05 (2,55; 3,64) 4,58 (3,15; 6,65) úprava dávky. pibrentasvir 1,57 (1,39; 1,76) 1,89 (1,63; 2,19) (Inhibícia P-gp, BCRP a OATP kobicistátom, inhibícia OATP elvitregravirom) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne Raltegravir 400 mg dvakrát denne glekaprevir 2,55 (1,84; 3,52) pibrentasvir 1,40 (1,17; 1,67) raltegravir 1,34 (0,89; 1,98) 4,38 (3,02; 6,36) 2,46 (2,07; 2,92) 1,47 (1,15; 1,87) 18,6 (10,4; 33,5) 5,24 (4,18; 6,58) 2,64 (1,42; 4,91) Súbežné podávanie sa neodporúča. Nie je potrebná úprava dávky. (Inhibícia UGT1A1) 7

8 ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HCV Sofosbuvir 400 mg jednorazová dávka sofosbuvir 1,66 (1,23; 2,22) (Inhibícia P- gp/bcrp) INHIBÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) Simvastatín 5 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP) Lovastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP) Pravastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3) Rosuvastatín 5 mg jedenkrát denne 2,25 (1,86; 2,72) GS ,85 (1,67; 2,04) glekaprevir pibrentasvir atorvastatín 22,0 (16,4; 29,5) simvastatín 1,99 (1,60; 2,48) kyselina 10,7 simvastatínová (7,88; 14,6) 8,28 (6,06; 11,3) 2,32 (1,93; 2,79) 4,48 (3,11; 6,46) lovastatín 1,70 (1,40; 2,06) kyselina 5,73 4,10 lovastatínová (4,65; 7,07) (3,45; 4,87) pravastatín 2,23 (1,87; 2,65) rosuvastatín 5,62 (4,80; 6,59) 2,30 (1,91; 2,76) 2,15 (1,88; 2,46) -- Nie je potrebná úprava dávky. -- Súbežné podávanie s atorvastatínom a simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3) Súbežné podávanie sa neodporúča. Ak -- sa použije lovastatín, nesmie prekročiť dávku 20 mg/deň a pacienti majú byť sledovaní. -- Odporúča sa opatrnosť. Dávka pravastatínu nesmie prekročiť 20 mg denne a dávka rosuvastatínu -- nesmie prekročiť 5 mg denne. (Inhibícia OATP1B1/3, BCRP) Fluvastatín, Pitavastatín IMUNOSUPRESÍVA Cyklosporín 100 mg jednorazová dávka Cyklosporín 400 mg jednorazová Nesledovalo sa. Očakáva sa: fluvastatín a pitavastatín glekaprevir 1,30 (0,95; 1,78) 1,37 (1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60) pibrentasvir 1,26 (1,15; 1,37) glekaprevir 4,51 (3,63; 6,05) 5,08 (4,11; 6,29) -- Interakcie s fluvastatínom a pitavastatínom sú pravdepodobné a pri kombinácii sa odporúča opatrnosť. Pri začatí DAA liečby sa odporúča nízka dávka statínov. Maviret sa neodporúča používať u pacientov, ktorí vyžadujú stabilné dávky cyklosporínu > 100 mg denne. 8

9 dávka pibrentasvir 1,93 (1,78; 2,09) Takrolimus 1 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4 a P-gp) takrolimus 1,50 (1,24; 1,82) 1,45 (1,24; 1,70) glekaprevir pibrentasvir INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY Omeprazol 20 mg jedenkrát denne glekaprevir pibrentasvir 0,78 (0,60; 1,00) 0,71 (0,58; 0,86) -- (Zvyšuje hodnotu ph v žalúdku) Omeprazol glekaprevir 0,36 0, mg jedenkrát (0,21; 0,59) (0,35; 0,68) denne (1 hodinu pibrentasvir -- pred raňajkami) Omeprazol glekaprevir 0,54 0, mg jedenkrát (0,44; 0,65) (0,45; 0,59) denne (večer bez pibrentasvir -- jedla) ANTAGONISTY VITAMÍNU K Antagonisty Nesledovalo sa. vitamínu K -- Ak je kombinácia nevyhnutná, môže sa zvážiť použitie, ak prínos prevažuje nad rizikom, pri dôkladnom klinickom sledovaní. -- Kombinácia Maviretu s takrolimom sa má používať s opatrnosťou. Predpokladá sa zvýšenie expozície takrolimu. Z tohto dôvodu sa odporúča sledovanie hladín takrolimu a adekvátna úprava dávkovania takrolimu. -- Nie je potrebná úprava dávky. U všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča dôsledné monitorovanie INR. Je to z dôvodu zmien funkcie pečene počas liečby Maviretom. DAA = priamo pôsobiace antivirotiká a. Účinok rifampicínu na glekaprevir a pibrentasvir 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu. b. Účinok atazanaviru a ritonaviru na prvú dávku glekapreviru a pibrentasviru je uvedený. c. Pacienti s transplantovanou pečeňou infikovaní HCV, ktorí dostávali cyklosporín v dávke 100 mg denne alebo menej, mali koncentrácie glekapreviru 4-násobne vyššie ako tí, ktorí nedostávali cyklosporín. Ďalšie štúdie liekových interakcií boli vykonané s nasledujúcimi liekmi a nepreukázali klinicky významné interakcie s Maviretom: abakavir, amlodipín, buprenorfín, kofeín, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabín, felodipín, lamivudín, lamotrigín, metadón, midazolam, naloxón, noretindrón alebo iné kontraceptíva obsahujúce iba progestín, rilpivirín, tenofovir alafenamid a tolbutamid. 9

10 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje (menej ako 300 hlásení v gravidite) z používania glekapreviru alebo pibrentasviru u gravidných žien. Štúdie na potkanoch/myšiach s glekaprevirom alebo pibrentasvirom nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu. Materská toxicita spojená so stratou embrya a plodu bola pozorovaná u králikov s glekaprevirom, čo vylučovalo hodnotenie glekapreviru pri klinických expozíciách u tohto druhu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa používanie Maviretu v gravidite neodporúča. Dojčenie Nie je známe, či sa glekaprevir alebo pibrentasvir vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie glekapreviru a pibrentasviru do mlieka (podrobnosti pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Je nutné rozhodnúť sa, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť alebo ukončiť liečbu Maviretom s prihliadnutím na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu. Fertilita Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve glekapreviru a/alebo pibrentasviru na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky glekapreviru alebo pibrentasviru na fertilitu pri expozíciách vyšších, ako sú expozície u ľudí pri odporúčanej dávke (pozri časť 5.3). 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Maviret nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky Súhrn bezpečnostného profilu Hodnotenie bezpečnosti Maviretu u jedincov liečených počas 8, 12 alebo 16 týždňov s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez cirhózy) bolo založené na štúdiách fázy 2 a 3, ktoré hodnotili približne 2300 jedincov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (výskyt 10 %) boli bolesť hlavy a únava. Menej ako 0,1 % jedincov liečených Maviretom malo závažné nežiaduce reakcie (prechodný ischemický záchvat). Podiel jedincov liečených Maviretom, ktorí trvale ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0, 1 %. Typ a závažnosť nežiaducich reakcií u jedincov s cirhózou boli celkovo porovnateľné s tými, ktoré sa vyskytli u jedincov bez cirhózy. Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií U pacientov liečených Maviretom boli zistené nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/ až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000). 10

11 Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie identifikované s Maviretom Frekvencia Poruchy nervového systému Veľmi časté Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté Časté Nežiaduce reakcie bolesť hlavy hnačka, nevoľnosť únava asténia Opis vybraných nežiaducich reakcií Nežiaduce reakcie u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane jedincov na dialýze Bezpečnosť Maviretu u jedincov s chronickým ochorením obličiek (štádium 4 alebo štádium 5 vrátane jedincov na dialýze) a genotypom 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 chronickej infekcie HCV s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez cirhózy) bola hodnotená u 104 jedincov (EXPEDITION-4). Najčastejšie nežiaduce reakcie u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek bolo svrbenie (17 %) a únava (12 %). Bezpečnosť u jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 Celkový bezpečnostný profil u jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u jedincov s monoinfekciou HCV. Zvýšenie sérových hladín bilirubínu Zvýšenia hladín celkového bilirubínu na minimálne 2-násobok hornej hranice normálu (ULN) boli pozorované u 1,3 % jedincov v súvislosti s inhibíciou transportu a metabolizmu bilirubínu pôsobením glekapreviru. Zvýšenia hladín bilirubínu boli asymptomatické, prechodné a spravidla sa vyskytli v skorých fázach liečby. Zvýšenia hladín bilirubínu boli prevažne nepriame a neboli spojené so zvýšením hladiny ALT. Priama hyperbilirubinémia bola hlásená u 0,3 % jedincov. Hlásenia podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V. 4.9 Predávkovanie Najvyššie zdokumentované dávky podávané zdravým dobrovoľníkom sú mg jedenkrát denne počas 7 dní pre glekaprevir a 600 mg jedenkrát denne počas 10 dní pre pibrentasvir. U 1 zo 70 zdravých jedincov sa po viacnásobných dávkach glekapreviru (700 mg alebo 800 mg) jedenkrát denne počas 7 dní pozorovali asymptomatické zvýšenia ALT v sére (> 5x ULN). V prípade predávkovania sa má pacient sledovať z hľadiska akýchkoľvek prejavov a príznakov toxicity (pozri časť 4.8). Okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba. Glekaprevir a pibrentasvir nie sú významne odstraňované hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP57 glekaprevir a pibrentasvir 11

12 Mechanizmus účinku Maviret je fixná kombinácia dvoch pangenotypových, priamo pôsobiacich antivirotík, menovite glekapreviru (inhibítor proteázy NS3/4A) a pibrentasviru (inhibítor NS5A) cielených proti viacerým krokom životného cyklu vírusu HCV. Glekaprevir Glekaprevir je pangenotypovým inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie kódovaného polyproteínu HCV (do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná pre vírusovú replikáciu. Pibrentasvir Pibrentasvir je pangenotypový inhibítor proteínu HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a pre zoskupovanie viriónov. Mechanizmus účinku pibrentasviru bol charakterizovaný na základe antivírusovej aktivity bunkovej kultúry a štúdií mapovania rezistencie na liek. Antivírusová aktivita Hodnoty EC 50 pre glekaprevir a pibrentasvir proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z bunkových kultúr sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti replikónovým bunkovým kultúram HCV genotypu 1-6 Podtyp HCV Glekaprevir EC 50, nm Pibrentasvir EC 50, nm 1a 0,85 0,0018 1b 0,94 0,0043 2a 2,2 0,0023 2b 4,6 0,0019 3a 1,9 0,0021 4a 2,8 0,0019 5a NA 0,0014 6a 0,86 0,0028 NA = nie je k dispozícii Aktivita glekapreviru in vitro bola tiež študovaná v biochemickom teste s podobne nízkymi hodnotami IC 50 naprieč všetkými genotypmi. Hodnoty EC 50 pre glekaprevir a pibrentasvir voči chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 6. 12

13 Tabuľka 6. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti prechodným replikónom obsahujúcim NS3 alebo NS5A z klinických izolátov HCV genotypu 1-6 Glekaprevir Pibrentasvir Podtyp Počet klinických Medián EC HCV 50, nm Počet klinických Medián EC 50, nm izolátov (rozsah) izolátov (rozsah) 1a 11 0,08 0, (0,05 0,12) (0,0006 0,0017) 1b 9 0,29 0, (0,20 0,68) (0,0014 0,0035) 2a 4 1,6 0, (0,66 1,9) (0,0005 0,0019) 2b 4 2,2 0, (1,4 3,2) (0,0011 0,0019) 3a 2 2,3 0, (0,71 3,8) (0,0005 0,0017) 4a 6 0,41 0, (0,31 0,55) (0,0003 0,0013) 4b NA NA 3 0,0012 (0,0005 0,0018) 4d 3 0,17 0, (0,13 0,25) (0,0010 0,0018) 5a 1 0,12 1 0,0011 6a NA NA 3 0,0007 (0,0006 0,0010) 6e NA NA 1 0,0008 6p NA NA 1 0,0005 NA = nie je k dispozícii Rezistencia V bunkovej kultúre Aminokyselinové substitúcie v NS3 alebo NS5A vybrané v bunkovej kultúre alebo dôležité pre triedu inhibítora boli fenotypicky charakterizované na replikónoch. Substitúcie dôležité pre triedu inhibítorov proteázy HCV na pozíciách 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 alebo 170 v NS3 nemali žiadny vplyv na aktivitu glekapreviru. Substitúcie na aminokyselinovej pozícii 168 v NS3 nemali žiadny vplyv u genotypu 2, zatiaľ čo niektoré substitúcie na pozícii 168 znížili citlivosť na glekaprevir až na 55-násobok (genotypy 1, 3, 4) alebo znížili citlivosť viac ako 100-násobne (genotyp 6). Niektoré substitúcie na pozícii 156 znížili citlivosť na glekaprevir (genotypy 1 až 4) viac ako 100-násobne. Substitúcia na aminokyselinovej pozícii 80 neznížila citlivosť na glekaprevir s výnimkou Q80R u genotypu 3a, čo znížilo citlivosť na glekaprevir 21-násobne. Samostatné substitúcie dôležité pre triedu inhibítorov NS5A na pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93 v NS5A u genotypov 1 až 6 nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Konkrétne v prípade genotypu 3a, A30K alebo Y93H nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Niektoré kombinácie substitúcií genotypov la a 3a (vrátane A30K + Y93H u genotypu 3a) preukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. V klinických štúdiách Štúdie u doteraz neliečených jedincov a jedincov s predchádzajúcou liečbou peginterferónom (peginf), ribavirínom (RBV) a/alebo sofosbuvirom s cirhózou alebo bez cirhózy Dvadsaťdva z približne 2300 jedincov liečených Maviretom počas 8, 12 alebo 16 týždňov v klinických štúdiách fázy 2 a 3 malo virologické zlyhanie (2 s infekciou genotypu 1, 2 s infekciou genotypu 2, 18 s infekciou genotypu 3). 13

14 Z dvoch jedincov infikovaných genotypom 1, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, u jedného sa vyskytli substitúcie A156V v NS3 a Q30R/L31M/H58D v NS5A a u jedného Q30R/H58D (pričom Y93N bol prítomný na začiatku štúdie a po liečbe) v NS5A. U dvoch jedincov infikovaných genotypom 2 neboli pozorované žiadne substitúcie, ktoré by sa objavili počas liečby, v NS3 alebo NS5A (polymorfizmus M31 v NS5A bol prítomný na začiatku štúdie a po liečbe u oboch jedincov). Spomedzi 18 jedincov infikovaných genotypom 3 a liečených Maviretom počas 8, 12 alebo 16 týždňov, u ktorých prišlo k virologickému zlyhaniu, boli u 11 jedincov pozorované substitúcie Y56H/N, Q80K/R, A156G alebo Q168L/R v NS3, ktoré sa objavili počas liečby. A166S alebo Q168R boli prítomné na začiatku štúdie a po liečbe u 5 jedincov. U16 jedincov boli v NS5A pozorované substitúcie M28G, A30G/K, L31F, P58T alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby, a u 13 jedincov bola A30K (n = 9) alebo Y93H (n = 5) prítomná na začiatku štúdie a po liečbe. Štúdie u jedincov s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej, ktorí boli liečení inhibítormi proteázy NS3/4A a/alebo inhibítormi NS5A Desať zo 113 jedincov liečených Maviretom v štúdii MAGELLAN-1 počas 12 alebo 16 týždňov malo virologické zlyhanie. Z 10 jedincov infikovaných genotypom 1 s virologickým zlyhaním boli u 7 jedincov pozorované substitúcie V36A/M, R155K/T, A156G/T/V alebo D168A/T v NS3. Päť z 10 malo kombinácie V36M, Y56H, R155K/T alebo D168A/E v NS3 na začiatku štúdie a po liečbe. Všetci jedinci s virologickým zlyhaním infikovaní genotypom 1 mali na začiatku štúdie jednu alebo viac NS5A substitúcií L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delécia, H58C/D alebo Y93H, s ďalšími substitúciami M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby u 7 jedincov v čase zlyhania. Vplyv východiskových polymorfizmov aminokyselín HCV na odpoveď na liečbu Uskutočnila sa súhrnná analýza doteraz neliečených jedincov a jedincov s predchádzajúcou liečbou pegylovaným interferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom, ktorí dostávali Maviret v klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 s cieľom preskúmať spojitosť medzi polymorfizmami na začiatku štúdie a výsledkom liečby a opísať substitúcie pozorované pri virologickom zlyhaní. Polymorfizmy na začiatku štúdie súvisiace s referenčnou sekvenciou špecifickou pre daný podtyp na aminokyselinových pozíciách 155, 156 a 168 v NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 v NS5A boli vyhodnotené pri 15- percentnom detekčnom prahu pomocou sekvenovania novej generácie. Polymorfizmy na začiatku štúdie v NS3 boli detegované u 1,1 % (9/845); 0,8 % (3/398); 1,6 % (10/613); 1,2 % (2/164); 41,9 % (13/31) a 2,9 % (1/34) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Polymorfizmy na začiatku štúdie v NS5A boli detegované u 26,8 % (225/841); 79,8 % (331/415); 22,1 % (136/615); 49,7 % (80/161); 12,9 % (4/31) a 54,1 % (20/37) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: Východiskové polymorfizmy pri genotype 1, 2, 4, 5 a 6 nemali žiadny vplyv na výsledok liečby. Genotyp 3: U jedincov, ktorí dostávali odporúčaný režim (n = 309), východiskové polymorfizmy v NS5A (vrátane Y93H) alebo NS3 nemali významný vplyv na výsledky liečby. Všetci jedinci (15/15) s Y93H a 75 % (15/20) s východiskovým A30K v NS5A dosiahli SVR12. Celková prevalencia východiskových A30K a Y93H bola 6,5 % a 4,9 % v uvedenom poradí. Schopnosť vyhodnotiť vplyv východiskových polymorfizmov v NS5A bola obmedzená u jedincov bez predchádzajúcej liečby s cirhózou a predtým liečených jedincov z dôvodu nízkej prevalencie A30K (1,6 %, 2/128) alebo Y93H (3,9 %, 5/128). Skrížená rezistencia Údaje in vitro naznačujú, že väčšina substitúcií súvisiacich s rezistenciou v NS5A na aminokyselinových pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93, ktoré spôsobujú rezistenciu na 14

15 ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir alebo velpatasvir, zostala citlivá na pibrentasvir. Niektoré kombinácie substitúcií v NS5A na týchto pozíciách ukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. Glekaprevir bol plne aktívny proti substitúciám súvisiacim s rezistenciou v NS5A, zatiaľ čo pibrentasvir bol plne aktívny proti substitúciám súvisiacim s rezistenciou v NS3. Tak glekaprevir, ako aj pibrentasvir boli plne aktívne proti substitúciám spojeným s rezistenciou na nukleotidové a nenukleotidové inhibítory NS5B. Klinická účinnosť a bezpečnosť V tabuľke 7 sú zhrnuté klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6. Tabuľka 7: Klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 Genotyp (GT) Klinická štúdia Súhrn dizajnu štúdie Pacienti TN a TE bez cirhózy GT1 ENDURANCE- 1 a Maviret počas 8 týždňov (n = 351) alebo 12 týždňov (n = 352) SURVEYOR-1 Maviret počas 8 týždňov (n = 34) GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) alebo placebo (n = 100) počas 12 týždňov SURVEYOR-2 b Maviret počas 8 týždňov (n = 199) alebo 12 týždňov (n = 25) GT3 Maviret počas 8 týždňov (n = 157) alebo 12 týždňov (n = 233) ENDURANCE-3 Sofosbuvir + daklatasvir počas 12 týždňov (n = 115) SURVEYOR-2 Maviret počas 8 týždňov (iba TN, n = 29) alebo 12 týždňov (n = 76) alebo 16 týždňov (len TE, n = 22) GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret počas 12 týždňov (n = 121) SURVEYOR-1 Maviret počas 12 týždňov (n = 32) SURVEYOR-2 c Maviret počas 8 týždňov (n = 58) TN a TE jedinci s cirhózou GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret počas 12 týždňov (n = 146) GT3 SURVEYOR-2 d Maviret počas 12 týždňov (iba TN, n = 64) alebo 16 týždňov (len TE, n = 51) Jedinci s CKD stupeň 4 a 5 s cirhózou alebo bez nej GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret počas 12 týždňov (n = 104) Jedinci liečení inhibítorom NS5A a/alebo PI s cirhózou alebo bez nej GT1, 4 MAGELLAN-1 e Maviret počas 12 týždňov (n = 66) alebo 16 týždňov (n = 47) Jedinci súbežne infikovaní HCV/HIV-1 s cirhózou alebo bez nej GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret počas 8 týždňov (n = 137) alebo 12 týždňov (n = 16) TN = predtým neliečení (treatment naïve), TE = predtým liečení (treatment experienced) (zahŕňa predchádzajúcu liečbu zahŕňajúcu pegifn (alebo IFN) a/alebo RBV a/alebo sofosbuvir), PI = inhibítor proteázy (protease inhibitor), CKD = chronické ochorenie obličiek (chronic kidney disease) a. Zahŕňa 33 jedincov súbežne infikovaných HIV-1. b. GT2 zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 54) alebo 12 týždňov (n = 25); GT2 zo SURVEYOR-2 časť 4 - Maviret počas 8 týždňov (n = 145). c. GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 29) alebo 12 týždňov (n = 54); GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22) alebo 16 týždňov (n = 22). d. GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 24) alebo 16 týždňov (n = 4); GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 40) alebo 16 týždňov (n = 47). e. GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 1 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22); GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 47). Hodnoty HCV RNA v sére sa merali počas klinických štúdií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) s dolným limitom kvantifikácie (LLOQ) 15 IU/ml (s výnimkou SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ktoré použili test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-pcr (RT-PCR) assay v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako HCV RNA menej ako LLOQ 12 týždňov po ukončení liečby, bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách na stanovenie vyliečenia z HCV. 15

16 Klinické štúdie u jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo u predtým liečených jedincov s cirhózou alebo bez nej Z 2409 liečených jedincov s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez nej), ktorí neboli predtým liečení alebo ktorí dostávali predtým liečbu kombináciou peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s mediánom veku 53 rokov (rozsah: 19 až 88); 73,3 % bolo predtým neliečených, 26,7 % bolo predtým liečených kombináciou obsahujúcou buď sofosbuvir, ribavirín a/alebo peginterferón; 40,3 % malo HCV genotyp 1; 19,8 % malo HCV genotyp 2; 27,8 % malo HCV genotyp 3; 8,1 % malo HCV genotyp 4; 3,4 % malo HCV genotyp 5-6; 13,1 % bolo vo veku 65 rokov; 56,6 % bolo mužov; 6,2 % bolo černochov; 12,3 % malo cirhózu; 4,3 % malo závažné poškodenie funkcie obličiek alebo konečné štádium ochorenia obličiek; 20,0 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg na m 2 ; 7,7 % malo súbežne infekciu HIV-1 a stredná východisková hladina HCV RNA bola 6,2 log 10 IU/ml. Tabuľka 8: SVR12 u jedincov bez predchádzajúcej liečby a predtým liečených a peginterferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby (súhrnné údaje z ENDURANCE-1 b, -2, -4, SURVEYOR-1, -2 a EXPEDITION-1, 2 b a -4) Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6 SVR12 u jedincov bez cirhózy 8 týždňov 99,2 % (470/474) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0,2 % (1/474) Relaps c 0 % (0/471) Ostatné d 0,6 % (3/474) SVR12 u jedincov s cirhózou 12 týždňov 97,3 % (108/111) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0 % (0/111) 98,1 % (202/206) 0 % (0/206) 1,0 % (2/204) 1,0 % (2/206) 97,2 % (35/36) 0 % (0/36) 0 % (0/35) 2,8 % (1/36) 95,2 % (59/62) 0 % (0/60) 0 % (0/61) 4,8 % (3/62) 100 % (21/21) 0 % (0/21) 0 % (0/20) 0 % (0/21) 100 % (2/2) 0 % (0/2) 0 % (0/2) 0 % (0/2) 100 % (2/2) 0 % (0/2) 0 % (0/2) 0 % (0/2) 92,3 % (12/13) 0 % (0/13) 0 % (0/13) 7,7 % (1/13) 100 % (7/7) 0 % (0/7) 0 % (0/7) 0 % (0/7) Relaps c 0,9 % (1/108) Ostatné d 1,8 % (2/111) VF = virologické zlyhanie (virologic failure) a. Percento jedincov s predchádzajúcou liečbou PRS je 35 %, 14 %, 23 %, 0 % a 18 % u genotypov 1, 2, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Žiadny z jedincov GT5 nebol TE-PRS a 3 jedinci GT6 boli TE-PRS. b. Zahŕňa celkovo 142 jedincov súbežne infikovaných HIV-1 v ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby. c. Relaps je definovaný ako HCV RNA LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu. d. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili. Z jedincov infikovaných genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologických zlyhaní. Jedinci s infekciou genotypu 3 Účinnosť lieku Maviret u jedincov, ktorí predtým neboli liečení kombináciou peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 3, bola preukázaná v klinickej štúdii ENDURANCE-3 (predtým neliečení bez cirhózy) a SURVEYOR-2 časť 3 (jedinci s cirhózou a bez cirhózy a/alebo predtým liečení). ENDURANCE-3 bola parciálne randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia u predtým neliečených jedincov. Jedinci boli randomizovaní (2:1) buď na liečbu Maviretom počas 12 týždňov, alebo kombináciou sofosbuviru a daklatasviru počas 12 týždňov; následne štúdia zahŕňala tretie 16

17 rameno (ktoré nebolo randomizované) s Maviretom počas 8 týždňov. SURVEYOR-2 časť 3 bola otvorená štúdia, v ktorej boli predtým liečení jedinci bez cirhózy randomizovaní na 12- alebo 16-týždňovú liečbu; štúdia okrem toho hodnotila účinnosť Maviretu u jedincov s kompenzovanou cirhózou a infekciou genotypu 3 v dvoch vyhradených liečebných ramenách pri 12-týždňovej (iba predtým neliečení) a 16-týždňovej (iba predtým liečení) dĺžke liečby. Spomedzi predtým liečených jedincov u 46 % (42/91) zlyhal predchádzajúci režim obsahujúci sofosbuvir. Tabuľka 9: SVR12 u predtým neliečených jedincov infikovaných genotypom 3 bez cirhózy (ENDURANCE-3) SVR Maviret 8 týždňov N=157 Maviret 12 týždňov N=233 SOF+DCV 12 týždňov N=115 94,9 % (149/157) 95,3 % (222/233) 96,5 % (111/115) Rozdiel v liečbe -1,2 %; 95 % interval spoľahlivosti (-5,6 % až 3,1 %) Rozdiel v liečbe -0,4 %; 97,5 % interval spoľahlivosti (-5,4 % až 4,6 %) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0,6 % (1/157) 0,4 % (1/233) 0 % (0/115) Relaps a 3,3 % (5/150) 1,4 % (3/222) 0,9 % (1/114) Ostatné b 1,3 % (2/157) 3,0 % (7/233) 2,6 % (3/115) a. Relaps je definovaný ako HCV RNA LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu. b. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili. V súhrnnej analýze pacientov bez predchádzajúcej liečby s cirhózou (vrátane údajov z fázy 2 a 3), v ktorej bola SVR12 hodnotená podľa prítomností východiskovej A30K, bola dosiahnutá číselne nižšia miera SVR12 u pacientov s A30K liečených 8 týždňov v porovnaní s pacientmi liečenými 12 týždňov [78 % (14/18) verzus 93 % (13/14)]. Tabuľka 10: SVR12 u jedincov infikovaných genotypom 3 s cirhózou alebo bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby (SURVEYOR-2 časť 3) Predtým neliečení s cirhózou Predtým liečení s cirhózou alebo bez nej Maviret 12 týždňov (N=40) Maviret 16 týždňov (N=69) SVR 97,5 % (39/40) 95,7 % (66/69) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0 % (0/40) 1,4 % (1/69) Relaps a 0 % (0/39) 2,9 % (2/68) Ostatné b 2,5 % (1/40) 0 % (0/69) SVR podľa stavu cirhózy Bez cirhózy NA 95,5 % (21/22) cirhóza 97,5 % (39/40) 95,7 % (45/47) a. Relaps je definovaný ako HCV RNA LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu. b. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili. Z jedincov infikovaných genotypom 3 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 100 % (11/11) SVR12. Celková miera SVR12 z klinických štúdií u jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo s prechádzajúcou liečbou s cirhózou alebo bez nej U jedincov bez predchádzajúcej liečby (TN) alebo s prechádzajúcou liečbou kombináciami interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS), ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby, celkovo 97,5 % (1252/1284) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,3 % (4/1284) zaznamenalo virologické zlyhanie pri liečbe a 0,9 % (11/1262) zaznamenalo relaps po liečbe. 17

18 U TN alebo TE-PRS jedincov s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby; 97,0 % (288/297) dosiahlo SVR12 (z toho 98,0 % [192/196] TN jedincov dosiahlo SVR12), zatiaľ čo 0,7 % (2/297) zaznamenalo virologické zlyhanie pri liečbe a 1,0 % (3/289) zaznamenalo relaps po liečbe. U TN jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby 8 týždňov; 97,5 % (749/768) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,1 % (1/768) zaznamenalo virologické zlyhanie pri liečbe a 0,7 % (5/755) zaznamenalo relaps po liečbe. U TE-PRS jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby; 98,2 % (215/219) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,5 % (1/219) zaznamenalo virologické zlyhanie pri liečbe a 1,4 % (3/218) zaznamenalo relaps po liečbe. Prítomnosť súbežnej infekcie HIV-1 nemala vplyv na účinnosť. Miera SVR12 u TN alebo TE-PRS jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 liečených počas 8 alebo 12 týždňov (bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou, v tomto poradí) bola 98,2 % (165/168) z ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2. Jeden jedinec zaznamenal virologické zlyhanie pri liečbe (0,6 %, 1/168) a žiaden jedinec nezaznamenal relaps (0 %, 0/166). Starší pacienti Klinické štúdie s Maviretom zahŕňali 328 pacientov vo veku 65 rokov a viac (13,8 % z celkového počtu jedincov). Miera odpovede pozorovaná u pacientov vo veku 65 rokov bola podobná ako u pacientov vo veku < 65 rokov naprieč liečebnými skupinami. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s glekaprevirom/pibrentasvirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie vo veku od 3 rokov do menej ako 18 rokov pre liečbu chronickej hepatitídy C (pozri časť 4.2 pre informácie o pediatrickom použití). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu sú uvedené v tabuľke

19 Tabuľka 11: Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu u zdravých jedincov Glekaprevir Pibrentasvir Absorpcia T max (h) a 5,0 5,0 Účinok jedla (v porovnaní % % s hladovaním) b Distribúcia % viazané na proteíny ľudskej plazmy 97,5 > 99,9 Pomer krv-plazma 0,57 0,62 Biotransformácia Metabolizmus sekundárny žiadny Eliminácia Hlavná cesta eliminácie Biliárna exkrécia Biliárna exkrécia t 1/2 (h) v rovnovážnom stave % dávky vylúčenej močom c 0,7 0 % dávky vylúčenej stolicou c 92,1 d 96,6 Transport Substrát transportéra P-gp, BCRP P-gp a nie vylúčený BCRP a OATP1B1/3 a. Medián T max po jednorazových dávkach glekapreviru a pibrentasviru u zdravých jedincov. b. Priemerná systémová expozícia s jedlom so stredným až vysokým obsahom tukov. c. Podávanie jednorazovej dávky [14C]glekapreviru alebo [ 14 C]pibrentasviru v štúdiách hmotnostnej bilancie. d. Oxidačné metabolity alebo ich vedľajšie produkty predstavovali 26 % rádioaktivity dávky. V plazme neboli pozorované žiadne metabolity glekapreviru. U pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C bez cirhózy po 3 dňoch monoterapie buď samotným glekaprevirom 300 mg denne (N = 6) alebo pibrentasvirom 120 mg denne (N = 8) boli hodnoty geometrického priemeru AUC ng h/ml pre glekaprevir a 459 ng h/ml pre pibrentasvir. Odhad farmakokinetických parametrov pri použití populačných farmakokinetických modelov má prirodzenú neistotu v dôsledku nelinearity dávky a krížovej interakcie medzi glekaprevirom a pibrentasvirom. Na základe populačných farmakokinetických modelov Maviretu u pacientov s chronickou hepatitídou C boli hodnoty AUC 24 v ustálenom stave pre glekaprevir a pibrentasvir 4800 a 1430 ng h/ml u jedincov bez cirhózy (N = 1804) a a 1530 ng h/ml u jedincov s cirhózou pečene (N = 280) v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými jedincami (N = 230) bol populačný odhad AUC 24, ss podobný (10 % rozdiel) pre glekaprevir a o 34 % nižší pre pibrentasvir u pacientov infikovaných HCV bez cirhózy. Linearita/nelinearita AUC glekapreviru narastala viac ako úmerne zvýšeniu dávky (516-násobne vyššia expozícia pri 1200 mg QD v porovnaní s 200 mg QD), čo môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov a transportérov vychytávania. AUC pibrentasviru narastala viac ako úmerne zvýšeniu dávky pri dávkach do 120 mg (viac ako 10-násobné zvýšenie expozície pri 120 mg QD v porovnaní s 30 mg QD), ale pri dávkach 120 mg vykazovala lineárnu farmakokinetiku. Nelineárne zvýšenie expozície pri dávkach < 120 mg môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov. Biologická dostupnosť pibrentasviru pri súbežnom podávaní s glekaprevirom je 3-násobne vyššia ako pri podávaní samotného pibrentasviru. Glekaprevir je ovplyvnený súbežným podávaním s pibrentasvirom v menšom rozsahu. Farmakokinetika u osobitných populácií Rasa/etnický pôvod Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe rasy alebo etnického pôvodu. 19

20 Pohlavie/hmotnosť Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe pohlavia alebo telesnej hmotnosti. Starší ľudia Nie je potrebná úprava dávky Maviretu u starších pacientov. Populačná farmakokinetická analýza u jedincov infikovaných HCV ukázala, že v analyzovanom vekovom rozsahu (18 až 88 rokov) vek nemal klinicky významný vplyv na expozíciu glekapreviru alebo pibrentasviru. Porucha funkcie obličiek Hodnoty AUC glekapreviru a pibrentasviru boli zvýšené 56 % u jedincov bez infekcie HCV s miernym, stredne ťažkým, ťažkým alebo konečným štádiom poruchy funkcie obličiek, ktorí neboli na dialýze, v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty AUC glekapreviru a pibrentasviru boli podobné s dialýzou aj bez dialýzy ( 18 % rozdiel) u jedincov závislých od dialýzy bez infekcie HCV. V populačnej farmakokinetickej analýze jedincov infikovaných HCV bola pozorovaná hodnota AUC o 86 % vyššia pre glekaprevir a o 54 % vyššia pre pibrentasvir u jedincov v konečnom štádiu poruchy funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie zvýšenie. Zmeny expozície Maviretu u jedincov infikovaných HCV s poruchou funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy neboli celkovo klinicky významné. Porucha funkcie pečene V porovnaní s jedincami bez infekcie HCV s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC glekapreviru v klinickej dávke u jedincov s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha o 33 % vyššia, u jedincov s poruchou triedy B podľa Childa-Pugha o 100 % vyššou a u jedincov s poruchou triedy C podľa Childa-Pugha vzrástla na 11-násobok. Hodnota AUC pibrentasviru bola podobná u jedincov s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha, o 26 % vyššia u jedincov s poruchou triedy B podľa Childa-Pugha a o 114 % vyššia u subjektov s poruchou triedy C podľa Childa-Pugha. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie zvýšenie. Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že po podaní Maviretu bola expozícia glekapreviru u jedincov infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou približne 2-násobná a expozícia pibrentasviru bola podobná ako u jedincov infikovaných HCV bez cirhózy. Mechanizmus rozdielov medzi expozíciou glekapreviru u pacientov s chronickou hepatitídou C s cirhózou alebo bez nej nie je známy. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Glekaprevir and pibrentasvir neboli genotoxické v sérii testov in vitro a in vivo vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi a v mikronukleových testoch in vivo na hlodavcoch. Štúdie karcinogenity s glekaprevirom a pibrentasvirom sa neuskutočnili. U hlodavcov nebol pozorovaný žiadny vplyv na párenie, fertilitu u samíc alebo samcov alebo na skorý embryonálny vývoj ani pri najvyššej testovanej dávke. Systémové expozície (AUC) glekapreviru respektíve pibrentasviru boli približne 63- respektíve 102-krát vyššie ako expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke. V štúdiách reprodukcie na zvieratách neboli pozorované žiadne nepriaznivé vývojové účinky, keď sa zložky Maviretu podávali samostatne počas organogenézy pri expozíciách až 53-krát (potkany; glekaprevir) alebo 51-krát (myši; pibrentasvir) a 1,5-krát (králiky; pibrentasvir) vyššie ako expozície u ľudí pri odporúčanej dávke Maviretu. Materská toxicita (anorexia, nižšia telesná hmotnosť a nižší nárast telesnej hmotnosti) s určitou embryofetálnou toxicitou (zvýšenie výskyt post-implantačných potratov a počtu resorpcií a zníženie priemernej telesnej hmotnosti plodu) zabránila možnosti hodnotiť glekaprevir u králika pri klinických expozíciách. Neboli pozorované žiadne vývojové účinky u žiadnej 20

21 z týchto zložiek v perinatálnych/postnatálnych vývojových štúdiách u hlodavcov, u ktorých materské systémové expozície (AUC) glekapreviru boli približne 47-krát a u pibrentasviru približne 74-krát vyššie ako expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke. Nezmenený glekaprevir bol hlavnou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. Pibrentasvir bol jedinou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Jadro tablety kopovidón (typ K 28) tokofersolán koloidný oxid kremičitý bezvodý propylénglykolmonokaprylát (typ II) sodná soľ kroskarmelózy sodná soľ stearylfumarátu Filmová vrstva hypromelóza 2910 (E464) monohydrát laktózy oxid titaničitý makrogol 3350 červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 30 mesiacov 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Blistre vyrobené z PVC/PE/PCTFE a hliníkovej fólie. Balenie obsahujúce 84 (4 x 21) filmom obalených tabliet. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB 21