Príprava 2,6-disubstituovaných piperidínov Pd(II)-katalyzovanou metoxyaminokarbonyláciou

Transcription

1 SLVESKÁ TECICKÁ UIVERZITA BRATISLAVA Fakulta Chemickej a Potravinárskej Technológie Ústav organickej chémie, katalýzy a petrochémie ddelenie organickej chémie Príprava 2,6-disubstituovaných piperidínov Pd(II)-katalyzovanou metoxyaminokarbonyláciou Bakalárska práca Vypracovala: Konzultantka: Vedúci bakalárskej práce: Veronika Ďurišová Ing. Kristína Csatayová Ing. Peter Szolcsányi, PhD. Bratislava 2008

2 Čestne prehlasujem, že predložená bakalárska práca je výlučne mojim dielom a všetky nové výsledky v nej uvedené sú originálne a mnou získané. Veronika Ďurišová

3 Moje poďakovanie patrí môjmu školiteľovi Ing. Petrovi Szolcsányimu, PhD. za odborné vedenie, rady a pomoc pri vypracovávaní bakalárskej práce. Ďalej by som rada poďakovala Ing. Kristíne Csatayovej za jej čas, ktorý mi venovala, ochotu a neoceniteľnú pomoc pri syntéze východiskovej látky. Taktiež ďakujem Ing. Petrovi Kubiznovi, Ing. Františkovi Mathiovi a Ing. Petrovi Koóšovi za ich všestrannú pomoc a rady pri práci a písaní bakalárskej práce. Poďakovanie patrí aj mojim rodičom a rodine, ktorá ma vždy podporovala.

4 ZZAM SKRATIEK δ - Chemický posun Ac - Acetyl APT - Attached Proton Test - t-butoxykarbonyl Bu - Butyl CDCl 3 - Chloroform DIBAL Diizobutylalumíniumhydrid DMF - Dimetylformamid Et - Etyl EA - Etylacetát FLC - Flash Liquid Chromatography ex - exán I - Izohexán i-pr - Izopropanol J - Interakčná konštanta L - Ligand lab.t. - Laboratórna teplota LA - Lítiumalumíniumhydrid Me - Metyl Me - Metanol Ms - Mezyl u - ukleofil Py - Pyridín S - Substitučná nukleofilná TF - Tetrahydrofurán TLC - Thin-Layer Chromatography Tol - Toluén TMS - Tetrametylsilán

5 bsah 1. Úvod Prehľad vybraných biologicky aktívnych 2,6-disubstituovaných piperidínov izolovaných z prírodných zdrojov Alkaloidy izolované z Pinus ponderosa Alkaloidy izolované z Picea pungens Alkaloidy izolované z Epilachna varivestis Alkaloidy izolované z Cryptolaemus montrouzieri Alkaloidy izolované z Epilachna paenulata Ciele bakalárskej práce Diskusia ávrh novej totálnej syntézy 2,6-trans-disubstituovaných alkaloidov Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná metoxykarbonylácia Úvod Predpokladaný mechanizmus Experimentálna časť Úvod do experimentálnej časti Príprava substrátu Prehľad zosyntetizovaných zlúčenín Záver Summary...32

6 Úvod 1. Úvod 1.1 Prehľad vybraných biologicky aktívnych 2,6-disubstituovaných piperidínov izolovaných z prírodných zdrojov. Epipinidinón 1 Epipinidinol 3 Epidihydropinidín 5 Epipinidín 7 Pinidinón 2 Pinidinol 4 Dihydropinidín 6 Pinidín 8 (Schéma 1.) 1.2 Alkaloidy izolované z borovice ťažkej Pinus ponderosa Jedným z hlavných rastlinných zdrojov 2,6-disubstituovaných piperidínov je borovica ťažká (Pinus ponderosa) z čeľade Pinaceae. br. 1.: Pinus ponderosa br. 2.: Šišky a ihličie Pinus ponderosa 6

7 Úvod Medzi historicky prvé izolované piperidíny patrí 2-metylpiperidín (9) a 1-((2R,6R)- 6-metyl-2-piperidyl)-propén (8), ktorý sa našiel aj v ďalších druhoch borovíc a to konkrétne v Pinus sabiana, Pinus jeffreyi a Pinus torreyana 1. α-pipekolín 9 (Schéma 2.) Ďalšími alkaloidmi izolovanými z kôry, ihličia a koreňov Pinus ponderosa sú 1-((2R,6R)-6- metyl-2-piperidyl)-propán-2-ón (2), 1-((2R,6R)-6-metyl-2-piperidyl)-propán-2-ol (4), 1-(6- metyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín-2-yl)-propán-2-ol (10), 1-(6-metyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín- 2-yl)-propán-2-ón (11). Zaujímavosťou je, že borovice obsahujú len 2,6-cis-disubstituované piperidíny 2, zatiaľ čo smreky obsahujú cis- aj trans-2,6-disubstituované piperidíny. Biologický výskyt trans-alkaloidov v smreku zatiaľ nie je úplne objasnený. 1-(6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridín-2-yl)-propán-2-ol 10 1-(6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridín-2-yl)-propán-2-ón 11 (Schéma 3.) Testy na žabích embryách odhalili, že zmes izolovaných alkaloidov z borovice Pinus ponderosa má teratogénne účinky a spôsobuje malformácie plodu 3. apríklad u kráv, ktoré skonzumovali ihličie, nastal predčasný pôrod alebo spontánny potrat. 1 Tawara, J..; Blokhin, A. V.; Foderaro, T. A.; Stermitz, F. R.: J. rg. Chem. 1993, 58, Tawara, J..; Stermitz, F.R.; Blokhin, A. V.: Phytochemistry 1994, 39, Stermitz, F. R.; Tawara, J..; Boeckl, M.; Pomerov, M.; Foderaro, T. A.; Todd, F. G.: Phytochemistry 1994, 35,

8 Úvod 1.3 Alkaloidy izolované zo smreku pichľavého Picea pungens Medzi iné rastlinné zdroje alkaloidov sa radí aj smrek pichľavý (Picea pungens) z čeľade Pinaceae 4. Ako už bolo spomenuté, smrek na rozdiel od borovice obsahuje aj 2,6- trans-disubstituované piperidíny. br. 3: Picea pungens br. 4: Ihličie Picea pungens Študovalo sa chemické zloženie ihličia, kmeňa a kôry sadeníc, dňových stromčekov a dospelých jedincov 5. Smrek pichľavý obsahuje 13 rôznych 2,6- disubstituovaných alkaloidov. Medzi najznámejšie piperidíny patrí: 1-(6-metyl-2-piperidyl)- propán-2-ón (1, 2), 1-((2R,6R)-6-metyl-2-piperidyl)propán-2-ol (4), (2S,6R)-6-metyl-2- propylpiperidín (5) a 1-((2R,6R)-6-metyl-2-piperidyl)-propén (8). Spomenuté alkaloidy sa nachádzajú hlavne v sadeniciach. Z dospelých stromčekov boli v majoritnom zastúpení izolované 1-((2R,6R)-6-metyl-2-piperidyl)-propán-2-ón (2), (2S,6R)-6-metyl-2- propylpiperidín (5) a 1-((2R,6R)-6-metyl-2-piperidyl)-propén (8). 4 Tawara, J..; Blokhin, A. V.; Foderaro, T. A.; Stermitz, F. R.: J. rg. Chem. 1993, 58, Todd, F. G.;Stermitz, F. R.; Blokhin, A.: Phytochemistry 1995, 40,

9 Úvod 1.4 Alkaloidy izolované z mexickej lienky Epilachna varivestis Zaujímavým empirickým zistením je fakt, že dospelé jedince niektorých druhov hmyzu sú predátormi prakticky nenapádané. S najväčšou pravdepodobnosťou to súvisí s prítomnosťou toxických odpudivých alkaloidov, ktoré sú za ich prirodzenú rezistenciu zodpovedné. K takýmto druhom hmyzu patrí aj mexická lienka Epilachna varivestis z čeľade Coccinellidae 6. V tejto súvislosti bola z tejto lienky izolovaná séria alkaloidov s obsahom 2,6- disubstituovaných piperidínov. Medzi izolované zlúčeniny patrí 1-(6-metyl-2-piperidyl)- propán-2-ón (1, 2), ktorý tvoril zhruba 1% podiel, 1-((2R,6R)-6-metyl-2-piperidyl)-propán-2- ol (4), 2-metyl-6-propylpiperidín (5, 6), 1-(6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridín-2-yl)-propán-2- ón (11), 2-fenyletylamín (12) a ďalšie dusíkaté zlúčeniny. 2 2-fenyletylamín 12 (Schéma 4.) Lienka Epilachna varivestis je vážnym rastlinným škodcom cudzopasiacim na rôznych druhoch hospodárskych plodín vrátane hrachu, fazule a sóje. br. 5.: Dospelý jedinec, larva a vajíčka Epilachna varivestis 6 Attygalle, A. B.; Xu, S. Ch.; McCormick, K. D.; Meinwald, J.; Blankespoor, C. L.; Eisner, T.: Tetrahedron 1993, 49,

10 Úvod Výskyt: Epilachna varivestis je chrobák pochádzajúci pôvodne z náhorných plošín v severnom Mexiku a postupne sa rozšíril cez celé Mexiko až do Guatemaly a na sever cez Spojené štáty do Kanady. Zamorenie bolo spôsobené hlavne vlhkým podnebím a nadmerným množstvom zrážok. Životný cyklus: Vajíčka sú približne 1.3 mm dlhé a 0.6 mm široké, žltej až oranžovej farby a nachádzajú sa na spodnej strane listu v početných klastroch. Žltá, čerstvo vyliahnutá larva dlhá 1.6 mm má telo pokryté dlhými ostňami, ktoré na hrote postupom času tmavnú. Posledným štádiom vývinu je dospelý jedinec, žltohnedej farba, dlhý 6-7 mm. Biologické účinky: ajväčšie škody na kultivaroch spôsobuje hlavne larválne štádium. Dospelé jedince nakladú vajíčka, následne malé larvy skonzumujú všetky zelené časti a práve strata olistenia spôsobí uhynutie rastlinky. akoľko obranné alkaloidy zvyšujú odolnosť voči insekticídom a nemožno nasadiť ani biologický spôsob ochrany, jedinou možnou alternatívou je použitie veľkých ochranných sieti a zber zachytených dospelých jedincov 1.5 Alkaloidy izolované z austrálskej lienky Cryptolaemus montrouzieri Ďalším živočíšnym zdrojom 2,6-disubstituovaných piperidínov je austrálska lienka Cryptolaemus montrouzieri z čeľade Coccinellidae 7. Jej chemický obranný systém pozostáva z troch príbuzných alkaloidov. Dva z nich boli identifikované ako 1-(6-metyl-2-piperidyl)- propán-2-ón (2) (bez určenia absolútnej konfigurácie) a 9-aza-1-metyl-bicyklo[3,3,1]nonán-3- ón (13). Tretí alkaloid je veľmi nestabilný a ľahko izomerizuje. 9-aza-1-metyl-bicyklo[3,3,1]nonán-3-ón 13 (Schéma 5.) 7 Brown, W. V.; Moore, B. P.: Aust. J. Chem. 1983, 35,

11 Úvod Tento druh hmyzu bol privezený do Spojených štátov v roku 1891 z Austrálie Albertom Koelbem, jedným z prvých priekopníkov biologickej kontroly vošky citrusovej v Kalifornii. a rozdiel od lienky Epilachna varivestis, ktorá spôsobuje veľké škody poľnohospodárom, Cryptolaemus montrouzieri má totiž značný ekologický, agrochemický, ako aj ekonomický význam. Charakter 8 Cryptolaemus montrouzieri je malý (3-4 mm), tmavohnedý chrobáčik so žltohnedou až oranžovou hlavou a pozadím. Larva narastá do dĺžky 1.3 cm a bielymi voskovými prísavkami pokrytými vlnou sa podobá na larvy vošiek, hoci sú dvakrát také veľké ako dospelé jedince parazitujúce na citrusoch. Vajíčka C. montrouzieri sú žlté a kladené do vlnených zámotkov vošiek. Lokalita Cryptolaemus montrouzieri je aplikovaná na citrusové sady len sezónne. Tie sa nachádzajú najmä v pobrežných lokalitách a vo vnútrozemí. ičenie škodcov Cryptolaemus montrouzieri je považovaná za dôležitého predátora: citrusových vošiek (Planococcus citri), Pseudococcus comstocki, Phenacoccus solenopsis, Phenacoccus gossypii a mnoho ďalších príbuzných druhov s výnimkou Pseudococcus longispinus, ktoré môže konzumovať v len prítomnosti druhov, produkujúcich vlnené zámotky. Prvýkrát bola uvedená v biologickom programe kontroly vošiek parazitujúcich na ružovom ibišteku v Západnej Indii. br. 6: Larva a dospelý jedinec Cryptolaemus montrouzieri 8 Csatayová K.: Diplomová práca: Totálna syntéza (+)-epipinidinónu, KC FCPT STU, Bratislava,

12 Úvod Životný cyklus Dospelé jedince kladú vajíčka do vlnených zámotkov vošiek. Tie sa premenia asi za 5 dní pri 27 C na larvy, ktoré sa kŕmia vajíčkami vošiek a mladými plazivcami. Larválne štádium trvá dní. Cryptolaemus montrouzieri nakladie za život asi 400 vajíčok a dožíva sa 2 mesiacov života. Zaujímavosťou je, že ak teplota poklesne pod 18 C, prestanú lietať, prejdú do stavu hibernácie a zníži sa ich účinnosť. br. 7.: Vajíčka, larvy a dospelý jedinec Cryptolaemus montrouzieri Relatívna efektivita Cryptolaemus montrouzieri požiera vošky v oboch štádiách vývinu len larva skonzumuje až 250 malých škodcov. Dospelé lienky pri hľadaní jedla lietajú a pokrývajú značne veľké plochy. Je dôležité poznamenať, že lienky sú najjednoduchšia, najekonomickejšia a ekologicky najprijateľnejšia forma biologickej kontroly škodcov. 1.6 Alkaloidy izolované z lienky Epilachna paenulata Epilachna paenulata je lienka z čeľade Coccinelidae 9 pochádzajúca z Južnej Ameriky. Chemický obranný systém tejto lienky je charakteristický zmesou piperidínov, homotropánov a pyrolidínových alkaloidov. Výťažky z celého tela lienky Epilachna paenulata obsahujú štyri hlavné zložky: 1-(6-metyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín-2-yl)-propán-2-ón (11), 1-(6-metyl- 9 Camarano, S.; González, A.; Rossini, C.: Chemoecology 2006, 16,

13 Úvod 2-piperidyl)-propán-2-ón (1,2), 9-aza-1-metyl-bicyklo[3,3,1]nonán-3-ón (9) a 1-(2 hydroxyetyl)-2-(12 -aminotridecyl)-pyrolidín (14). 2 ( ) 11 1-(2 -hydroxyetyl)-2-(12 -aminotridecyl)-pyrolidín 14 (Schéma 6.) Pre nás je zaujímavý 1-(6-metyl-2-piperidyl)-propán-2-ón (1, 2), známy aj ako (epi)pinidinón. Pri testoch, kde bolo porovnávané zloženie alkaloidov vo vajíčkach, larvách, kuklách a dospelých jedincoch sa ukázalo, že kvantitatívne a kvalitatívne zloženie je v každej fáze života tejto lienky rozdielne. Čerstvo vyliahnuté jedince a vajíčka obsahujú iba 1-(6- metyl-2-piperidyl)-propán-2-ón (1, 2), zatiaľ čo kukly a larvy obsahujú 1-(6-metyl-2,3,4,5- tetrahydropyridín-2-yl)-propán-2-ón (11), 1-(6-metyl-2-piperidyl)-propán-2-ón (1, 2) a malé množstvo 9-aza-1-metyl-bicyklo[3,3,1]nonán-3-ónu (13), ktorý sa ukázal ako hlavný alkaloid pri dospelých lienkach. Tie ako jediné vykazujú prítomnosť aj 1-(2 -hydroxyetyl)-2-(12 aminotridecyl)-pyrolidínu (14). br.8.: Epilachna paenulata Životný cyklus: Epilachna paenulata sa dožíva dní. Po nakladení sa vajíčka za týždeň premenia na larvy. V tomto štádiu zotrvajú približne 21 dní, následne sa zakuklia (5-7 dní) a ako dospelé jedince žijú mesiac až mesiac a pol. Epilachna paenulata je schopná množiť sa už prvý deň svojho,,dospelého života a samičky môžu už na tretí deň klásť vajíčka. 13

14 Úvod Výskyt: ajväčšiu aktivitu táto lienka preukazuje cez leto, hlavne v pobrežných lokalitách. Epilachna paenulata sa živí prevažne rastlinami čeľade Cucurbitaceae a vzhľadom na jej rezistenciu voči prirodzeným predátorom spôsobuje farmárom značné škody. 14

15 Ciele bakalárskej práce 2. Cieľ bakalárskej práce Cieľom bakalárskej práce je: - literárna rešerš zameraná na prírodný výskyt a biologickú aktivitu 2,6-transdisubstituovaných piperidínov, - navrhnúť nové totálne syntézy prírodných alkaloidov epipinidinónu (1), epipinidinolu (3), epidihydropinidínu (5) a epipinidínu (7) (Schéma 7., 9) založené na využití Pd(II)-katalyzovanej metoxyaminokarbonylácie substrátu (15) ako kľúčového kroku (Schéma 8.), - navrhnúť a uskutočniť optimálnu syntetickú prípravu východiskového enantiomérne čistého aminoalkénu (15). Epipinidinón Epipinidinol Epidihydropinidín Epipinidín (Schéma 7.) Vypracovaný projekt má slúžiť ako východiskový materiál pre budúce totálne syntézy spomínaných biologicky aktívnych piperidínových alkaloidov, kde sa konkrétne zameriame na štúdium chemoselektivity a diastereoselektivity kľúčového kroku - intramolekulovej Pd(II)-katalyzovanej metoxykarbonylácie aminoalkénu (15) za vzniku príslušných metylesterov piperidínov (16, 17) (Schéma 8.). Pd 2+ /C/Me (Schéma 8.) 15

16 Ciele bakalárskej práce Tie sú následne transformovateľné na nami žiadané 2,6-trans-disubstituované piperidíny ďalšími syntetickými premenami (Schéma 9.): Pd II /C Me 15 16, 17 DIBAL -81 C + 1. CDMT MeMgBr Et , Weinreb 2. MeMgBr 20, 21 C 2 =PPh 3 Wittig MeMgBr 1, 2 redukcia 5, /Pd 22, 23 3, 4 + PdCl 2, CuCl 2, 2, Cl 7, 8 (Schéma 9.) 16

17 Diskusia 3. Diskusia 3.1 ávrh novej totálnej syntézy 2,6-trans-disubstituovaných piperidínov ami navrhovaná nová totálna syntéza prírodných alkaloidov epipinidinónu (1), epipinidinolu (3), epidihydropinidínu (5) a epipinidínu (7) využíva ako strategický krok intramolekulovú Pd(II)-katalyzovanú metoxykarbonyláciu ochráneného aminoalkénu (15). Retrosyntetická analýza je znázornená na Schéme , Ms MgBr Br (Schéma 10.) Kľúčovým substrátom našej (retro)syntézy je vhodne ochránený aminoalkén (15), ktorého vyššie spomenutou cyklizáciou je možné pripraviť príslušné strategické metylestery piperidínov (16, 17). Tie sú svojou štruktúrou univerzálne použiteľné pre naše účely a v princípe transformovateľné až na cieľové zlúčeniny (1, 3, 5, 7). Potrebný aminoalkén (15) je dostupný z amínu (24) zavedením - ochrannej skupiny. Amín (24) je možné pripraviť redukciou azidu (25), ktorý bol zavedený nukleofilnou substitúciou cez mezylát (26) sekundárneho alkoholu (27). (Schéma 10.) 17

18 Diskusia ávrh syntetickej prípravy kľúčového substrátu (15) je znázornený na Schéme ekv. Mg 0.1 ekv. Li 2 CuCl 4 Br MgBr + TF -30 C, TF % ekv. LA Et 2 55 min., lab.t, 69% 1.1 ekv. 2, Et 3 Me, 30 min., 68 C 72% ekv. a 3 DMF 74 h, C, 86% 2 ekv. MsCl, 3 ekv. Et 3, Et 2, 0 C - lab.t., 24h, 59% Ms (Schéma 11.) Prvým krokom je príprava Grignardovho činidla z komerčne dostupného butenylbromidu (30). asleduje reakcia 10 čerstvo pripraveného butenylmagnéziumbromidu (28), ktorý v prítomnosti katalytického množstva Li CuCl selektívne otvára (S)-propylén 2 4 oxid (29) za vzniku príslušného sekundárneho alkoholu (27) v 84% výťažku po destilácii na Kugelrohri (20 mbar, 100 C).asleduje aktivácia hydroxylovej skupiny 11 použitím mezyl chloridu a trietylamínu v Et 2. Po 24 hodinách miešania pri lab. t. sme dostali žiadaný ((S)- hept-6-én-2-yl)-metánsulfonát (26). ukleofilnou substitúciou 12 dobre odstupujúcej skupiny s a 3 v DMF sme pripravili príslušný sekundárny azid (25) s inverziou konfigurácie, ktorý sme surový a bez čistenia použili do ďalšej reakcie. Pripravený azid (25) sme následne redukovali 13 s lítiumalumíniumhydridom za vzniku sekundárneho amínu (24). V tomto prípade nám výťažok reakcie znižovala relatívna vysoká prchavosť produktu. Rovnako aj amín (28) bol ďalej použitý bez čistenia. 10 Dixon, D. J.; Ley, V. S.; Tate, W. E.: J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2000, Guram, A. S.; Jordan, R. F.: J. rg. Chem, 1992, 57, Bates, R. B.; Gangwar, S.: Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, Bertrand, M. B.; Wolfe, J. P.: rg. Lett., 2006,

19 Diskusia Finálnym krokom prípravy substrátu (15) je ochrana aminoskupiny 14 príslušného (R)-hept-6- én-2-amínu (24). Použili sme 2 v metanole a po 30 minútach miešania pri lab. teplote sme izolovali požadovaný (R)-tert-butyl hept-6-én-2-ylkarbamát (15). Výhodou našej prípravy kľúčového substrátu (15) je pomerne rýchla uskutočniteľnosť jednotlivých syntetických krokov, v prípade správneho prevedenia experimentov navyše nie je nutné každý medziprodukt čistiť pomocou FLC, dokonca niektoré je možné bez problémov použiť surové, čo samozrejme značne urýchľuje celú syntetickú sekvenciu (5 krokov, 21 % celkový výťažok). 14 Kabalka, G. W.; Li,.; Pace, R. D.: Synt.Commun., 1995,

20 Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná aminokarbonylácia 4. Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná aminokarbonylácia 4.1 Úvod Ako už bolo spomenuté v úvodnej kapitole, našou ambíciou je preskúmať možnosti prípravy 2,6-trans-disubstituovaných piperidínov s využitím intramolekulovej Pd(II)- katalyzovanej metoxykarbonylácie aminoalkénov ako kľúčového kroku. Pripravené - ochránené metylestery piperidínov budú slúžiť ako strategické a univerzálne použiteľné východiskové zlúčeniny pre syntézu alkaloidov epipinidinónu (1), epipinidinolu (3), epidihydropinidínu (5) a epipinidínu (7). 4.2 Predpokladaný mechanizmus Všeobecne prijímaný mechanizmus intramolekulových Pd(II)-katalyzovaných metoxyaminokarbonylácií je schématicky znázornený na Schéme PdX 2 L 2 PdX 2 L 2 -X π-pd-komplex PdXL 2 σ-pd-komplex +C Me -Pd 0 L 2 -X PdXL 2 σ-pd-c-komplex 2 CuCl 2 + Pd 0 PdCl CuCl 2 X + 2 B 2 B + 2 X (Schéma 12.) 22

21 Intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná aminokarbonylácia Prvým krokom je koordinácia elektrónovo-bohatého aminoalkénu (15) s elektrofilným katalyzátorom PdX 2 L 2. ásledne dochádza k intramolekulovému nukleofilnému ataku ochránenej aminoskupiny na viac-substituovaný uhlík aktivovaného alkénu (za súčasnej eliminácie jednej molekuly X), čím dôjde ku vzniku σ-paládnatého komplexu. Ten ochotne a rýchlo reaguje s oxidom uhoľnatým za vzniku σ-acylpaládnatého komplexu. Finálna redukčná eliminácia v prostredí metanolu ako externého nukleofilu poskytuje príslušné metylestery 2,6-disubstituovaných piperidínov, pričom dochádza k eliminácii druhej molekuly X (in situ neutralizovanej prítomnou bázou) a vyredukovaní Pd 0. Po jeho následnej reoxidácii na Pd(II) pomocou CuCl 2 sa uzatvára katalytický cyklus a dej sa opakuje. akoľko príprava 2,6-trans-disubstituovaných piperidínov intramolekulovou Pd(II)- katalyzovanou aminokarbonyláciou je v literatúre dodnes bezprecedentná a v prípade úspechu by bola novou syntetickou metodikou na ich prípravu, je našou snahou preskúmať možnosti jej uskutočnenia v závislosti od nasledovných reakčných parametrov: - typu paládnatej soli (PdCl 2, Pd(Ac) 2, PdCl 2 (MeC) 2, PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) - reoxidantu ( 2, CuCl 2, benzochinón) - bázy (Aca, Et 3 ) - reakčnej teploty 23

22 Experimentálna časť 5. Experimentálna časť 5.1 Úvod do experimentálnej časti Rozpúšťadlá a činidlá Činidlá - všetky komerčne dostupné boli použité bez čistenia v kvalite, ktorú deklaruje výrobca (Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Merck). Rozpúšťadlá - boli destilované a sušené nasledovným spôsobom : Tetrahydrofurán a dietyléter - predsušené s K a následne čerstvo predestilované zo sodíka a/alebo draslíka a benzofenónu pod suchým argónom. Metanol - destilovaný z metanolátu sodného a uchovaný nad aktivovanými 4Å molekulovými sitami. Dichlórmetán destilovaný z P a uchovaný nad aktivovanými 4Å molekulovými sitami. 2 5 Trietylamín destilovaný z a pri atmosférickom tlaku a uchovaný nad aktivovanými 4Å molekulovými sitami. Všetky rozpúšťadlá boli odparované na vákuovej rotačnej odparke pri teplote vodného kúpeľa do 35 C. Sušenie skla Laboratórne sklo bolo štandardne sušené teplovzdušnou pištoľou pri teplote 400 C pri vákuu 0.01 mbar a následne vychladené pod prúdom suchého argónu. Chromatografia a preparatívnu stĺpcovú kvapalinovú chromatografiu (FLC) bol použitý silikagél Kieselgel 60 (40-63 µm, mesh, Merck). Priebeh reakcií a čistota pripravených zlúčenín sa sledovala pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC) na platničkách DC- Alufolien Kieselgel 60 F (E. Merck), detekcia: ÚV žiarením (258 nm), oxidáciou v 15% 254 vodnom roztoku KMn s následným zahriatím teplovzdušnou pištoľou na 220 C. 4 IČ spektroskopia Infračervené spektrá sa merali na spektrometri ICLET 5700 FT-IR s diamantovou sondou SMART RBIT-ATR. V rozmedzí ν /cm -I. 22

23 Experimentálna časť 1 MR spektroskopia 1 MR spektrá sa merali na spektrometroch Varian VXR-300 (300 Mz) a Varian Inova-AS600 (600 Mz) s interným štandardom tetrametylsilánom (TMS) pri 25 C v CDCl 3. Chemický posun (δ) udávaný v hodnotách ppm (parts per million) predstavuje pre TMS (δ Me = 0.00 ppm (s)) a pre reziduálny CCl 3 v CDCl 3 (δ = 7.26 ppm (s)). Interakčné konštanty J sú uvádzané v z. Skratky použité pri identifikácii multiplicity signálov: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet), brs (široký signál). 13 C MR spektroskopia 13 C MR, APT spektrá sa merali na spektrometroch Varian VXR-300 (75 Mz) a Varian Inova-AS600 (150 Mz) s interným štandardom tetrametylsilánom (TMS) pri 25 C v CDCl 3. Chemický posun (δ) udávaný v hodnotách ppm (parts per million) predstavuje pre TMS (δ Me = 0.00 ppm (s)) a pre reziduálny CCl 3 nachádzajúci sa v CDCl 3 (δ = 77.0 ppm (t)), ktorý bol použitý ako referenčná hodnota. Skratky použité pri identifikácii multiplicity signálov: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet). Multiplicita signálov sa určila pomocou techniky APT. 23

24 Experimentálna časť 5.2 Príprava substrátu (15) 1.krok:príprava sekundárneho alkoholu (27) 1.2 ekv. Mg 0.1 ekv. Li 2 CuCl 4 Br MgBr + TF -30 C, TF (Schéma 13.) Do 250-ml suchej trojhrdlej banky sa dal suchý TF (16.5 ml), ktorý sa ochladil na -30 C, následne sa pridal (S)-propylénoxid (29) (0.537 g, 9.25 mmol, 1 ekv.), katalytický roztok * Li 2 CuCl 4 (0.202 g, mmol, 0.1 ekv.) v TF a kvantitatívne bol striekačkou pridaný čerstvo pripravený butenylmagnézium bromid (28) (22 ml) pri -30 C. Po 40 min. za stáleho miešania pri -30 C bol do reakčnej zmesi prikvapkaný nasýtený vodný roztok 4 Cl (7 ml) a 2 (5 ml). Po zohriatí na laboratórnu teplotu sa vodná vrstva oddelila a bola extrahovaná Et 2 (3x20 ml). Spojené organické extrakty boli po premytí nasýteným vodným roztokom acl (25 ml) zahustené na RV. Žltý viskózny olej (0.89 g, 84%) bol predestilovaný na Kugelrohri (20 mbar, 100 C). *Pozn.: Príprava katalytického roztoku Li 2 CuCl 4 : do suchej 100-ml banky s okrúhlym dnom opatrenej miešadlom bol prenesený žíhaný (200 C, 1 Torr) LiCl (0.429 g, 10 mmol, 2 ekv.) a žíhaný (200 C, 1 Torr) CuCl 2 (0.672 g, 5 mmol, 1 ekv.). Po pridaní suchého TF (50 ml) sa zmes nechala miešať až do úplnej homogenizácie roztoku oranžovej farby. (S)-ept-6-én-2-ol (27) C 9 14 (114.19), R f = 0.22 (Et 2 /I = 1:2) 1 2 IČ: ν /cm -I : 3354 (br, ), 3077, 2971, 2930, 2860, 1641, 1460, 1374, 1324,

25 Experimentálna časť 1 MR (300 Mz, CDCl3 ): δ= 1.15 (d, 3, J = 6.3 z, -1) 1, (m, 4, -3, -4) 1.95 (brs, 1, výmena s D ) (m, 2, -5) (m, 1, -2) (m, 2, -7) 5.79 (m, 1, -6) 13 C MR (75 Mz, CDCl3 ): δ= 23.3 (q, C-1), 24.9 (t, C-4), 33.6 (t, C-5), 38.6 (t, C-3), 67.8 (d, C), (t, C-7), (d, C-6) 2.krok: aktivácia sekundárneho alkoholu (27) 2 ekv. MsCl 3 ekv. Et 3 Et 2 Ms (Schéma 14.) Do 50-ml suchej banky s okrúhlym dnom a mag. miešadlom sa dal roztok (S)-hept- 6-én-2-olu (27) (0.470 g, 4.12 mmol, 1 ekv.) v suchom Et 2 (23.5 ml) a pri 0 C (ľad/acl) sa prikvapkal suchý Et 3 (1.72 ml, mmol, 3 ekv.). Po následnom pridaní destilovaného MsCl (0.64 ml, 8.24 mmol, 2 ekv.) vznikla biela zrazenina. Po 20 min. bol chladiaci kúpeľ odstránený a reakčná zmes sa nechala miešať pod suchým Ar pri lab. teplote počas 24 h. ásledne bola pridaná 2 (20 ml) za súčasného úplného rozpustenia zrazeniny. Po oddelení vrstiev sa vodná fáza preextrahovala Et 2 (3x20 ml), spojené org. vrstvy boli premyté nas. vodným roztokom acl (17 ml), vysušené s MgS 4 a zahustené na RV. Získalo sa g surového produktu vo forme žltého viskózneho oleja, ktorý bol následne čistený pomocou FLC (50 ekv. silikagélu, Et 2 :ex = 1:1). Získali sme g čistého mezylátu (26), čo predstavuje 59% výťažok. 25

26 Experimentálna časť ((S)-ept-6-én-2-yl)-metánsulfonát (26) C S (192.28), R f = 0.62 (Et 2 /ex = 1:1) 1 2 S 1 MR (300 Mz, CDCl3 ): δ= 1.42 (d, 3, J 1,2 = 6.3 z, -1) (m, 4, -3, -4) (m, 2, -5) 2.99 (s, 3, 5 Me) (m, 1, -2) (m, 2., -7) (m, 1, -6) 13 C MR (75 Mz, CDCl3 ): δ= 21.2 (q,c-1), 24.4 (t, C-4), 33.2 (t, C-3), 36,1 (t, C-5), 38.7 (q, SC 3 ), 80.1 (d, C-2), (t, C-7), (d, C-6) 26

27 Experimentálna časť 3.krok: S 2 substitúcia mezylátu (26) za azid 3 ekv. a 3 Ms DMF (Schéma 15.) Do suchej 25-ml banky sa dal mezylát (26) (0.466 g, 2.42 mmol, 1 ekv.), ktorý bol rozpustený v suchom DMF (2.42 ml). ásledne sa pridal (z vody prekryštalizovaný a vysušený) a 3 (0.472 g, 7.26 mmol, 3 ekv.), pričom vznikla biela zrazenina. Reakčná zmes sa umiestnila do ultrazvukového kúpeľa s vodou na 74 hodín v teplotnom intervale C. Do bielej suspenzie sa následne pridal hexán (10 ml) a 2 (10 ml). ddelená vodná vrstva bola preextrahovaná hexánom (3x10 ml) a spojené organické vrstvy boli vysušené bezvodým MgS 4 a zahustené na RV. Získalo sa g (86%) surového azidu (25) vo forme číreho oleja, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý do následnej reakcie. (R)-2-azido-hept-6-én (25) C (139.20), R f = 0.86 (ex/ea = 9:1) 1 MR (300 Mz, CDCl3 ): δ= 1.25 (d, 3, J 1,2 = 6.3 z, -1) ,78 (m, 4, -3, -4) (m, 2, -5) (m, 1, -2) 4,96 5,05 (m, 2, -7) (m, 1, -6) 27

28 Experimentálna časť 4.krok: redukcia azidu (25) 1 ekv. LA 3 Et (Schéma 16.) Do 100-ml destilačnej slzy so surovým azidom (25) (0.267 g, 1.92 mmol, 1 ekv.) sa pridal sa suchý Et 2 (1.9 ml). Reakčná zmes sa pod suchým Ar ochladila na 0 C (ľad/acl) a po častiach bol pridaný LA ( g, 1.92 mmol, 1 ekv.). Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa reakčná zmes miešala pri lab. teplote 45 min. Do reakčnej zmesi bol následne pridaný Et 2 (6 ml) a a 2 S (1.5 g). Zmes sa nechala miešať 15 min. pričom došlo ku vzniku bielej zrazeniny, ktorá bola následne dekantovaná a premytá Et 2 (5x10 ml). rganická fáza bola vysušená nad MgS 4 a následne zahustená na RV. Získal sa surový amín (24) vo forme číreho žltého oleja (0.150 g, 69%) bol bez ďalšieho čistenia použitý na finálny krok prípravy substrátu. (R)-2-amino-hept-6-én (24) C 7 15 (113.20), R f = 0.04 (ex/et 2 = 9:1) MR (300 Mz, CDCl3 ): δ= 1.06 (d, 3, J 1,2 = 6.3 z, -1) (m, 4, -3, -4) (brs, 2, 2 ) (m, 2, -5) (m, 1, -2) (m, 2, -7) (m, 1, -6) 28

29 Experimentálna časť 5.krok: zavedenie --ochrannej skupiny 1.1 ekv. 2 2 Et 3, Me (Schéma 17.) Do banky so surovým amínom (24) (0.217 g, 1.92 mmol, 1 ekv.) sa pridal 0.1 M roztok Et 3 (0.176 g, ml) v Me (2 ml), pri lab. teplote a za intenzívneho miešania bol po častiach pridaný 2 (0.461 g, 2.11 mmol, 1.1 ekv.). Reakčná zmes sa miešala 30 min. pri teplote 68 C a následne sa zahustila na RV. Po čistení na FLC kolóne (40 ekv. silikagélu, CCl 3 /i-pr/ 4 = 20:1:1%) sme získali 0.2 g (R)-tert-butyl-hept-6-én-2- ylkarbamátu (15) vo forme žltého oleja, čo predstavuje 72% výťažok. (R)-tert-butyl-hept-6-én-2-ylkarbamát (15) C (213.32), R f = 0.84 (CCl 3 /i-pr/ 4 = 9 ml:1 ml 4 kvapky) MR (300 Mz, CDCl3 ): δ= 1.11 (d, 3, J 1,2 = 6.3 z, -1) (m, 4, -3, -4) 1.45 (s, 9, tbu) (m, 2, -5) 3.63 (brs, 1, ) (m, 1, -2) (m, 2, -7) (m, 1, -6) 29

30 Prehľad zosyntetizovaných zlúčenín 6. Prehľad zosyntetizovaných zlúčenín 27 S 26 2 C (Schéma 18.) 30

31 Záver 7. Záver Bola uskutočnená literárna rešerš zameraná na zmapovanie prírodného výskytu a využiteľnej biologickej aktivity vybraných 2,6-cis- a 2,6-trans-disubstituovaných piperidínov. avrhli sme nové totálne syntézy prírodných alkaloidov - (epi)pinidinónu (1, 2), (epi)pinidinolu (3, 4), (epi)dihydropinidínu (5, 6) a (epi)pinidínu (7, 8) - ktoré ako kľúčový krok využívajú intramolekulovú Pd(II)-katalyzovanú metoxykarbonyláciu aminoalkénu (15). Tá v princípe generuje 2,6-cis- a 2,6-trans-disubstituované metylestery piperidínov ako strategické a univerzálne meziprodukty plánovaných totálnych syntéz spomínaných prírodných látok. Za účelom prípravy týchto cieľových zlúčenín bol zosyntetizovaný enantiomérne čistý (R)-tert-butyl-hept-6-én-2-ylkarbamát (15) vychádzajúc z komerčne dostupného butenylbromidu (30) a (S)-propylénoxidu (29) v 5 krokoch a v celkovom výťažku 21%. Aminoalkén (15) bude ďalej podrobený intramolekulovej Pd(II)-katalyzovanej metoxykarbonylácii, s cieľom štúdia jej chemoselektivity a diastereoselektivity a to v závislosti od použitých reakčných parametrov. 31

32 Summary 8. Summary The extensive literature search was done in order to collect and analyse the relevant informations regarding the natural occurrence and biological activity of selected 2,6-cis- and 2,6-trans-disubstituted piperidines. We have proposed new total syntheses of natural alkaloids - (epi)pinidinone (1, 2), (epi)pinidinol (3, 4), (epi)dihydropinidine (5, 6) a (epi)pinidine (7, 8), using intramolecular Pd(II)-catalysed methoxycarbonylation of aminoalkene (15) as a key step. This transformation should, in principle, generate 2,6-cis and 2,6-trans-disubstituted methylesters of piperidines as strategic and universal intermediates in planned total syntheses of abovementioned natural products. In order to prepare the target compound, we have prepared the enantiomerically pure (R)-tertbutyl-hept-6-ene-2-ylcarbamate (15) as a key substrate starting from commercially available butenyl bromide (30) and (S)-propylene oxide (29) in 5 steps with overall yield 21%. This compound will be used as testing substrate to study the chemoselectivity and diastereoselectivity of Pd(II)-catalysed methoxycarbonylation and the influence of reaction conditions. 32